阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是大名鼎鼎的EGFR，即表皮生长因子受体-1，Her-1，关于它的研究非常成熟，目前一代、二代、三代EGFR-TKI都是主要针对它的，而且取得了惊人的疗效。
ERBB2，就是Her-2，也是我们今天话题的主角。Her-2被激活后形成同源或与EGFR结合形成异源二聚体，加强EGFR信号传导通路，它也属于NSCLC的驱动基因。Her-2的激活可见于多种肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
NSCLC中Her-2的变化包括：HER2蛋白过表达，Her-2基因扩增以及Her-2基因突变。与EGFR基因突变类似，Her-2基因突变主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。
与乳腺癌相比，对有Her-2改变的NSCLC，采用针对Her-2靶点的靶向治疗很少。Trastuzumab（曲妥珠单抗），是一种针对HER2受体胞外IV区的单克隆抗体，但是对HER-2表达阳性NSCLC并未显示良好效果。相反，使用针对EGFR和HER2靶点的酪氨酸激酶抑制剂可能有一定疗效。
在这些激酶抑制剂中，afatinib（阿法替尼），勃林格殷格翰公司产品，是一种不可逆ERBB家族成员抑制剂。临床前研究显示：阿法替尼对Her-2基因第776号密码子插入突变的非小细胞肺癌细胞株有抑制作用。而临床上关于Her-2突变采用阿法替尼治疗有效的资料很少，仅限于高加索裔人群中的少数病例报道。
今天，癌度小医生带给大家一例亚裔患者，具有Her-2基因突变，采用阿法替尼治疗有效的病例。
案例报道
50岁，韩国女性，不吸烟，2015-2患者主诉上呼吸道感染症状，咳嗽，咳痰，轻度后背疼痛。胸部CT显示，右上肺占位，局部淋巴结肿大，伴双肺多发粟粒样结节（如图1A所示）。
EBUS-TBNA以及分期评估检查诊断为：右上肺腺癌（IV期），伴双肺，T12，左侧股骨以及脑转移。原发病灶以及纵隔淋巴结标本进行EGFR基因和ALK融合基因检测均阴性。
患者进行了4周期培美曲塞联合顺铂的化疗，疗效评估为稳定（如图1B所示）。患者一般情况弱，未进行维持治疗。2月后，患者病情进展，表现为肺内结节增多，右上肺肿块增大，如图1C所示。
图1 患者多次胸部CT检查
患者开始口服吉非替尼2个月作为二线治疗，但患者因为胃肠道反应重，且肺内病灶进一步进展而停用吉非替尼治疗。头部MRI评估颅内病灶也进一步进展。患者整体一般情况虚弱，恶心，后背疼痛，患者拒绝接受三线化疗。
2015-9患者同意将最初诊断的标本进行二代测序（NGS），提示Her-2基因20外显子第2437号碱基发生突变（c.2437 A>G），导致第813号氨基酸由天门冬氨酸变成天冬酰胺酸。
同时患者病理标本显示：肿瘤细胞低分化，部分呈腺腔样排列。免疫组化显示c-erbB2在胞膜呈弱阳性表达，如图2所示。这个Her-2突变既往未曾报道。
2015-10患者开始口服阿法替尼 40mg qd治疗，患者1月后症状明显改善，背痛缓解，胸片及CT显示肺部结节以及右上肺病灶明显缩小，如图3所示。颅内病灶稳定。因胃肠道反应明显，阿法替尼调整为20mg qd，末次随访2016-2患者病情稳定，此后失访。
图2 NGS显示Her-2基因第2437碱基A>G突变 病理显示肿瘤细胞低分化，部分排列为腺腔样结果，免疫组化示胞膜c-erbB2弱阳性
图3 阿法替尼1月后，胸片可见粟粒样结节明显减少；6周后，CT评估肺内结节，右上肺肿块明显缩小
癌度小医生总结
Her-2基因常见是20外显子插入突变（约占80%），大部分集中在775密码子和831密码子之间，包括：A775_G776 ins YVMA、G776>VC、P780_Y781 ins GSP、V777_G778 ins CG、M774 del ins WLV、G776>LC、L755S、G776C、G776L、V777L，以及该例韩国患者的N813D；
Her-2靶向治疗包括：抗HER-2的单克隆抗体（Trastuzumab、pertuzumab）和Her-2酪氨酸激酶抑制剂[afatinib、dacomitinib(ORR12%)、Neratinib(ORR 18,2%)]；
根据有限的临床资料，NCCN推荐Trastuzumab和afatinib治疗Her-2突变的NSCLC；
对肿瘤标本的检测，不要只满足于EGFR、ALK、ROS1、C-Met，还要想到Her-2，推荐NGS；
每天10分钟，癌度快报为您奉上最新的前沿信息，药物最新临床试验、临床试验数据、群聊经典案例等。我们每天100%的认真和努力，为您的抗癌之路保驾护航，欢迎点击下方“阅读原文”订阅。那订阅后如何收听内容呢？请往下看：
点击癌度公众号-知识店铺-癌度天天快报，即可查询订购内容呦~
癌症患者交流群
癌度为患者提供线上问诊、基因检测、防癌咨询、药物咨询、速愈素、海外就医等专业服务，让患者以最靠谱的渠道和最实惠的成本，享受优质服务。
有需要的病友请联系:adxms999、怪鱼（shoujitonny8743）、aiduyouxuan、翱宇（chunzhengwang）加入“癌度私人定制服务群”。
猜你喜欢
请输入标题 abcdefg
参考文献
Park CK, Hur JY, Chio C, et al. Efficacy of afatinib in a previously-treated patient with non-small cell lung cancer Harboring HER2 mutation: case report. J Korean Med Sci, 2018; 33 (1): e7.
长按识别图中二维码，围观癌度快报
点击下方“阅读原文”～快来围观吧
最新、最全的抗癌知识，尽在“癌度快报”！