肝癌靶向治疗的耐药机制及应对措施
2018/3/1
抗癌医生
靶向治疗是目前进展期原发性肝细胞癌重要的治疗手段之一，自2007年第一个肝癌靶向药物索拉非尼问世以来，目前已有瑞格非尼、乐伐替尼等一批新的靶向药物在肝癌治疗中展现出优势。然而，在使用靶向药治疗肝癌的过程中，医生面临着一个重要的难题——靶向药物的耐药问题。
那么，对于正在使用靶向药的肝癌患者而言，如何判断是否已经出现了耐药？为什么会出现靶向药的耐药现象？如果耐药了，我们下步该怎么应对？带着这些问题，抗癌医生与您共同梳理肝癌靶向治疗耐药的相关问题。
一、当前用于肝癌治疗领域的靶向药物有什么特点？
在前期的文章中（“肿瘤科医生带你认识肝癌的靶向治疗”），抗癌医生对目前的肝癌靶向药物进行过系统介绍。总体而言，目前的肝癌靶向药物均为“多靶点药物”，与“单靶点药物”不同，这些药物可以作用在多个对肝癌发生、发展的“关键点”上，通过抑制这些“关键点”，起到阻止肝癌生长、繁殖、迁移的作用。
目前，肝癌的靶向药物主要有两个作用：
通过阻断一些细胞信号传导，直接抑制肿瘤细胞的增殖；
通过抑制血管生成的细胞因子，阻断新生血管的形成。这就好比战争中既打击敌人的有生力量，又阻断敌人的“后勤给养”，尽最大可能阻止对方的发展壮大。
二、为什么会出现靶向药物的耐药现象？
不得不说，肿瘤细胞是一群非常“狡猾”的敌人，当它们受到各种抗肿瘤治疗的攻击时，它们要么可以直接逃避攻击（原发耐药），要么通过自身的调整逃避攻击（继发耐药），目的只有一个，就是想尽一切办法在身体中存活下来，尽可能地生根发芽，发展壮大。
当靶向药物进入人体作用于肝癌细胞后，肿瘤细胞可以通过改变细胞表面蛋白质的表达数量，调整细胞内部各个信号通路的联系方式，以及改变周围的生存环境，达到逃避靶向药物攻击的目的。
下面，以肝癌最为成熟的靶向药物索拉非尼为例，我们看一看肝癌细胞是如何导致索拉非尼对其不再起作用（即耐药）的。
当肝癌细胞受到索拉非尼药物作用后，一部分肿瘤细胞的活性会被抑制，但是另一部分肿瘤细胞会发生一系列变化，以应对靶向药物的抗癌作用。概括起来，主要有以下几点：
首先，索拉非尼对于肝癌细胞表面的一些特征性蛋白质表达量不同的细胞，其杀伤能力是不一样的。
一些基础性研究发现，如果肝癌细胞表面一种叫做EGFR的蛋白质数量少，则对索拉非尼比较敏感，容易被索拉非尼抑制。然而，在肝癌组织中，并不是所有肝癌细胞的EGFR均是低表达（即在表面数量少），这样就导致索拉非尼在抑制了EGFR低表达的肝癌细胞以后，由于对EGFR高表达的肝癌细胞抑制力不够，使这部分肝癌细胞发展壮大起来，从而导致肿瘤进展，出现原发耐药。
其次，在索拉非尼作用下，肝癌细胞内部的一些与细胞增殖能力相关的信号通路会发生变化，从而使本来对索拉非尼敏感的肝癌细胞最终变得不敏感。
在肝癌细胞内部，存在着许多信号通路，这些信号通路与肿瘤细胞的有丝分裂密切相关，目前研究认为与索拉非尼耐药相关的是Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/Akt通路和JAK/STAT通路，这三条通路均可以促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡。
在通常情况下，第一条通路的活性较强，而索拉非尼正是通过抑制这条通路上的相关靶点（如Raf等），阻碍信号传导，起到抑制肿瘤细胞增殖作用的。但是，在这条通路被抑制的情况下，肝癌细胞会“自我调节”式地加强另两条通路的信号传导，从而重新促进其自身的增殖能力。
第三、在索拉非尼的“刺激”下，肝癌细胞可以使一些平时低表达的蛋白质表达数量增加，这些蛋白质数量增加以后，可以对抗索拉非尼对肝癌细胞的抑制作用，使肝癌细胞重新“活跃”起来。
第四、由于索拉非尼可以抑制肝癌组织的血管生成，所以，在使用索拉非尼之后，肝癌组织的供血血管减少，肝癌组织获得氧气的数量也随之减少。
这样，就会使肝癌组织处于一种“乏氧”状态，而在“乏氧”状态下，肿瘤细胞与周围其他细胞（即肿瘤基质细胞）的转化能力（这种现象被称为“上皮-间充质转变”，EMT）会加强，这种能力的加强最终将导致一个结果，就是肿瘤的迁移性和侵袭性增强了，这就意味着肿瘤出现远处的转移的概率增加了。
第五、索拉非尼虽然可以抑制大部分的血管生成信号通路，但不是全部。这就导致在一些情况下，索拉非尼无法抑制的血管生成信号通路会加强，导致治疗的失败。
三、如何判断肿瘤靶向药物耐药了？
在此，有一点需要明确，并不是所有使用靶向药物的肝癌患者都会出现耐药，但是绝大多数是会出现的，只不过是早晚的问题。那么，我们该如何预判肿瘤出现了耐药呢？
其实，最好的办法就是定期复查。如果靶向药物对肝脏肿瘤起效的话，肿瘤的体积会缩小，或者保持稳定，而在复查的过程中，一旦出现肿瘤增大，或者出现了新发病灶，那么说明肿瘤耐药了。因此，我们强烈推荐在使用靶向药物的过程中，每2～3个月行一次全面的影像学检查。
另外，还有一点需要指出，在肿瘤刚耐药的一段时间里，很可能并无法从影像上体现出来。此时，就需要从抽血的肿瘤标志物中寻找“蛛丝马迹”了。建议您在使用靶向药前进行肿瘤标志物检查，作为基线指标，每个月进行一次复查，如果指标下降，说明靶向药物有效，一旦再次升高，则预示肿瘤出现了耐药的可能。（如果各项肿瘤标志物指标一直在正常范围，则只能通过影像检查来评估疗效了）。
四、一旦出现了靶向药物的耐药，我们该怎么办？
如果出现这种情况，我们临床医生通常采取的措施有两个：
一是更换其他靶向药物；
二是加用其他治疗手段。
对于第一种情况，我们通常对于索拉非尼失效的患者，改用瑞格非尼。当然，现在一种叫做乐伐替尼的药物从临床数据观察，似乎优于索拉非尼，所以也可以直接选择该药物或者索拉非尼无效时选用。
对于第二种情况，我们通常又有几种选择：
加用局部治疗手段，减轻肿瘤负荷；
加用免疫治疗手段，控制肿瘤进展。
此外，我们治疗团队目前正在探索靶向治疗一开始即联合免疫治疗，治疗进展期肝细胞癌，初步经验是该种联合治疗方法优于单纯使用靶向药物。
靶向治疗是进展期肝细胞癌常见的治疗方法，虽然有明确的治疗效果，但存在很高的耐药发生概率，随着肝癌治疗手段的不断丰富，联合治疗已成为未来肝癌治疗发展的必然趋势，多种治疗手段的结合，必将互相弥补各自的不足，最大限度地提高肝癌患者的治疗效果，为更多肝癌患者带来生存的获益。
抗癌医生 2018年3月
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