▎Armstrong
2016年ASCO会议上，德国生物技术公司Ganymed的Claudin 18.2抗体IMAB362惊艳亮相，相比单独化疗，将胃癌患者总生存期从8.4个月延长到13.2个月，死亡的风险下降了49%。很快，安斯泰来即以14亿美元收购Ganymed。Claudin 18.2是一种四次跨膜蛋白，结构复杂，在胃癌、胰腺癌多患者中的癌细胞中高度特异性的表达。
由于胃癌是中国仅次于肺癌的第二大癌种，IMAB362的成功吸引了国内众多药企加入该靶点药物的研发竞争。值得注意的是，国内药企在Claudin 18.2靶点的研发竞争中，涌现了许多新尝试，包括双抗、CAR-T、ADC等。
传奇生物的LB1904、科济生物的CT041均为靶向Claudin 18.2的CAR-T疗法，均处于一期临床研究阶段。安进/百济神州的AMG 910为Claudin 18.2/CD3双抗，也是首个进入临床阶段的Claudin 18.2双抗。AMG 910建立在安进的第二代BiTE技术平台基础上，scFv串联后融合到单链Fc上。2020年AACR会议上，有两项Claudin 18.2双抗的临床前数据公开，天境生物的Claudin 18.2/4-1BB双抗和Spark Therapeutics的Claudin 18.2/PD-L1双抗。天境生物/ABL Bio合作开发的Claudin 18.2/4-1BB双抗基于Grabody-T技术平台，通过4-1BB抗体激活T细胞。
Claudin 18.2/4-1BB双抗通过高亲和力Claudin 18.2抗体以保证双抗首先结合Claudin 18.2，定向到肿瘤细胞，4-1BB通路的激活则依赖于Claudin 18.2抗原的结合，从而解决安全性和协同性的问题。此外，凡恩世开发了Claudin 18.2/CD47双抗，启愈生物开发了Claudin 18.2/PD-L1双抗。2020年11月，石药集团自主研发的Claudin 18.2靶向ADC药物SYS1801获得FDA的孤儿药资格认定，这也是国内药企首个Claudin 18.2靶向的ADC药物。SYSA-1801的结构为全人源Claudin 18.2抗体偶联MMAE，临床前的体内外试验表明SYSA1801可以通过靶抗原介导高效内吞，发挥抗癌效应。石药集团计划于2021年递交中国、美国的临床试验申请。
CARVac技术为CAR-T疗法与疫苗的联用，因为目前的CAR-T疗法一次性注射，其PK也为“一过性”。因此，CAR-T在注射后瞬间浓度过高，容易引起细胞因子风暴等副作用，且不能彻底清除癌细胞也容易导致治疗抵抗。CARVac即通过抗原刺激的方式，与CAR结合并促进CAR-T的激活与增殖，从而将CAR-T细胞数量维持在安全有效的治疗窗内。至于抗原刺激，可以采用多肽疫苗或者RNA疫苗。今年1月，BioNtech公司Claudin6靶向的RNA疫苗与CAR-T联用的研究，发表在Science期刊上。
BioNtech作为mRNA疫苗的领先生物技术公司，其CARVac技术采用RNA疫苗与CAR-T疗法联用。BioNtech的CARVac技术目前推进的项目包括上述的Claudin 6，以及Claudin 18.2、CD19等靶点。
下图为BioNtech靶向Claudin 6的CARVac，CAR-T初始给药剂量减小，避免毒性太强，RNA疫苗刺激则将CAR-T细胞数量始终维持在治疗窗范围内。从下图可以看出，CARVac将CAR-T的药代动力学改进到同常规的小分子或抗体药物类似，从而优化了CAR-T疗法的安全性和有效性。Claudin 18.2作为一种四次跨膜蛋白，结构非常复杂，为抗体制备和活性分析带来了巨大挑战。在没有理想抗原蛋白的情况下，高表达细胞系、线性多肽抗原、表达质粒等成为免疫原的一种选择，但特异性抗体的筛选成功率会明显降低。
Ganymed即采用表达载体或细胞免疫方式。IMAB362识别Claudin 18.2的第一个胞外域。
据悉，恺佧生物（Kactus Biosystems）是目前全球范围内唯一可以提供全长、有活性Claudin 18.2蛋白的公司，来自于恺佧独具特色的蛋白研发平台SAMS (Structure Aided Multiplex Screening) 哺乳细胞表达的Claudin 18.2蛋白已经被多家抗体药公司使用。恺佧生物同时也提供Claudin 6和Claudin 9蛋白。（更多信息可点击：恺佧生物全球首推全长Claudin18.2蛋白---抗体药质量放行篇）总结
Claudin 18.2由德国生物技术公司开发，并被安斯泰来高价收购，最重要的原因是胃癌在欧美少发，而在亚洲国家胃癌高发。作为中国第二大癌种，国内药企竞相开发Claudin 18.2靶向药物也是由于巨大的临床价值。在该靶点的激烈竞争中，国内涌现了许多新型药物，包括CAR-T、双抗、ADC等，期待其后续进展。
参考文献
CN201310314152-用于治疗癌症的针对密蛋白-18的单克隆抗体(Ganymed)；
Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases(2011)；
Current progress in a second-generation claudin binder, anti-claudin antibody, for clinical applications(2016)；
Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer(2017);
An RNA vaccine drives expansion and efficacy of__claudin-CAR-T cells against solid tumors claudin-CAR-T against solid tumors(2020).
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