M7824之后TGFβ前路何在：整合素αvβ8更具潜力

▎Armstrong

2021年3月25日，Science Translational Medicine期刊发表了加州大学旧金山分校（UCSF）科学家的研究文章，发现了肿瘤微环境Treg扩增的重要机制。

整合素αvβ8对于TGFβ的调控极为重要，唯一的结合配体为L-TGFβ，在多种癌症细胞尤其是Treg高的肿瘤细胞中高表达。L-TGFβ则主要在表达在T细胞等免疫细胞。

研究人员发现，αvβ8促进肿瘤微环境Treg的分化，进而促进肿瘤的生长。作用机制为T细胞GARP/L-TGFbeta结合αvβ8之后，发生构象变化，释放出活化TGFβ，与T细胞上TGFβR结合，促进T细胞向Treg分化。游离的或表面固定的L-TGF则无法有效结合TGFβR，因为需要找到合适的角度。

研究发现，αvβ8抗体可以更有效的抑制TGFβ通路活性，比TGFβR2抗体或者TGFβR2融合蛋白更有效。这可能也是PD-L1/TGFβRII双抗M7824等效果不佳的原因所在。

下图更全面的描述了肿瘤微环境中αvβ8-TGFβ/GARP通路更有效促进Treg的分化，而TGFβ-TGFβR单独无法有效激活TGFβ通路。

总结

这篇文章重绘了TGFβ通路在肿瘤微环境调控Treg分化的关键机制，并发现αvβ8可能是更有效的治疗靶点，这些发现为M7824等的失败提供了一种解释，也为TGFβ通路的抗体药物设计提供了重要启示。

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