康柏西普：国际三期临床失败

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2021年4月9日，康弘药业发布公告，宣布停止康柏西普全球多中心临床试验。在 68个试验中心中，有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零，这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经 验有很大差异。

PANDA试验科学指导委员会进行了中期评议，认为未达到预期目标，建议停止试验。康弘药业决定遵从该建议，停止PANDA临床试验。

罗氏雷珠单抗开启了VEGF治疗wAMD等眼病的先河，再生元则发明了VEGF trap（受体陷阱），即VEGFR1 D2和VEGFR2 D3可以有效的结合VEGF，避免其激活VEGFR受体。Eylea（阿柏西普）经过宝洁、赛诺菲、拜耳三任合作伙伴才走向上市，再生元因祸得福保留了美国权益，这一曲折变成再生元成长为中型药企的关键。2020年，Eylea销售额高达79亿美元，位列全球畅销药第8位。

房健民在阿柏西普基础上开发了康柏西普并转让给康弘药业，结构上在VEGFR1 D2-VEGFR2 D3基础上多融合了VEGFR2 D4。康柏西普于2013年获批上市，并成为首个获得WHO通用名的国产生物药。与此类似的，华海药业研发了VEGFR1 D2融合蛋白，房健民又开发了VEGFR/FGFR融合蛋白，信达/台湾圆祥开发了VEGFR/CR1融合蛋白，所有融合蛋白都是在再生元阿柏西普的基础上进行了差异化设计。华海药业和宜明昂科的PD-L1/VEGF双抗均在PD-L1抗体融合了VEGFR1 D2。

总结

康柏西普2019年销售额11.55亿元，上市以来累计销售额超过40亿元。2016年，康柏西普获FDA批准直接开展三期临床，康弘药业投入15亿元在北京亦庄建设康柏西普欧美标准生产基地。

作者此前认为，康柏西普获批后可能面对知识产权风险，但没想到会以三期临床失败的结果收场。从药物设计来看，康柏西普在阿柏西普基础上，多融合了一个domain，应该不会影响VEGF Trap的效果。而且经过多年的临床前研究和临床应用，这样的结果实在是令人费解。更深层次的问题是，如果康柏西普失败，那么为什么国内外临床数据出现如此诡异的差异。如果康柏西普效果不尽如人意，那么更多的差异化VEGF Trap融合蛋白和双抗，前路如何？M7824的失败给PD-L1/TGFβ蒙上一层阴影，康柏西普的失败也将国内一众相关VEGF trap的follow改造药物带来更大的不确定性。

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