PCSK9的无限进化

▎Armstrong

二十世纪70年代，他汀药物的发现为药物发现史上的里程碑事件，BIC的阿托伐他汀更是成为日后的药王，直到2012年专利过期交棒阿达木单抗。此后，他汀药物一直是降血脂的标准疗法。PCSK9的发现成为降血脂药物史上又一个里程碑，安进和赛诺菲在研发竞争上针锋相对，赛诺菲用了一张6750万美元买来的优先审评券反超安进一个月率先上市。此外，安进和赛诺菲还就表位专利打了5年官司。

安进Repatha和赛诺菲Praluent在2020年上市后，销售却不尽如人意。直到2020年，Repatha的销售额仅8.87美元，Praluent更是只有3.59亿美元。这样的销售额连他汀药物的背影都看不到。这并非因为药效不好，而是价格较高以及注射药物不受慢病患者青睐。

接下来，提高给药便利性就成为重要的研发方向。2019年11月，诺华97亿美元收购The Medicine Company，获得其靶向PCSK9的RNAi疗法Inclisiran。

Inclisiran的三期临床顺利完成，药效与PCSK9抗体相当，但重要的是，Inclisiran仅需每半年给药一次。

2021年5月，Science Translational Medicine发表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反义寡核苷酸（ASO）药物AZD8233的研究文章。AZD8233目前处于二期临床研究阶段，或将实现PCSK9靶点药物的口服给药。

口服药物和半年一次都不是PCSK9的重点，2021年5月19日，Nature期刊发表宾大与Beam Therapeutics科学家合作发表的研究文章，通过CRISPR体内基因编辑，可以实现一次给药终生有效的目标。

本文中研究人员通过LNP递送到肝脏，一次给药可以有效敲除肝脏PCSK9的表达，有效性可以终生维持。

2020年11月12日，杜克大学医学中心的华人科学家Chuan-yuan Li等人在Nature期刊上发表文章，发现抑制PCSK9可以增强PD-1抗体的抗肿瘤效应。

研究人员发现注射PCSK9抗体Evolocumab可以克服肿瘤对PD-1抗体的抵抗。

总结

如果靶向PCSK9的CRISPR基因编辑成功转化到临床，则可以实现一次给药终生有效的目标。从抗体的一个月一次，到RNAi疗法的半年一次，到阿斯利康的口服ASO疗法，再到CRISPR的一次给药即可，PCSK9靶向治疗的发展体现了药物研发技术的快速迭代。

再生元的ANGPTL3抗体也已经获批上市。未来新靶点、新机制和新技术将产生更多有机组合，造福人类健康。

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