乙肝表面抗原转阴，美肝协会数据显示功能性治愈新进展

▎Armstrong

2021年11月12-15日，美国肝病协会（AASLD）上，多家药企公布了乙肝治疗的最新进展。我们一起看看哪些公司有亮眼数据。

VIR: VIR-2218

Vir Bio的siRNA+长效干扰素联合治疗，披露了二期临床积极数据。

VIR-2218为siRNA疗法，靶向HBV基因组保守区域，可以抑制所有HBV蛋白的合成。腾盛博药（2137.HK）于2018年从Vir Biotechnology（Nasdaq：VIR）公司授权引进大中华区权益。

VIR-2218，是单个靶向乙肝病毒X 序列区域的siRNA。其靶点为HBV 的4个转录子开放阅读框架所共有，因此它能够抑制所有HBV相关蛋白的合成；同时该靶点坐落于整合热点的上游，因此也有望抑制来自于整合DNA的HBsAg。同时也使用了最新的ESC+ GalNAc偶联递送技术，临床前实验显示，相较于传统的ESC技术，ESC+显示出了更好的肝脏安全性。此前VIR-2218单药治疗的临床研究中，接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周。此次继续披露的二期临床为VIR-2218与长效干扰素的联合治疗，分为4个队列。

联合治疗的耐受性良好，大部分副作用为1级和2级。

24周的数据显示，VIR-2218可以有效降低HBsAg滴度，干扰素联合可以达到更大的下降幅度。3个联合治疗队列中，均有患者达到HBsAg阴性，如果能在后续的停药6个月后仍然不反弹，即证明达到功能性治愈。（更长时间的观察VIR正在进行中）

在全部4个列队中，绝大部分（92%）患者的HBsAg都降到100IU/ml以下，其中在siRNA与长效干扰素同时给药的队列3和4，进一步观察到约有54.5%患者达到10IU/ml以下。值得关注的是，在siRNA+长效干扰素联合试验的列队1、2、3中分别观察到各有1例患者达到HBsAg阴性，其中2例同时亦观察到乙肝表面抗体的血清转换。这也说明仅siRNA进行乙肝表面抗原转阴的效果不如与长效干扰素的连用策略。

Vir Bio此次还更新了乙肝中和抗体VIR-3434的最新临床进展，Vir Bio在Fc引入GAALIE/LS（G236A/A330L/I332E，M428S/L434S）突变，机制上可以作为T细胞疫苗。

队列B中含多个剂量组，此次公开的数据为前3个剂量组，每组8例，2例接受安慰剂治疗，6例接受VIR-3434治疗。

每个剂量组中接受安慰剂治疗的患者HBsAg滴度的变化都很小，治疗组的患者HBsAg都显著下降，75mg组有3例患者HBsAg下降超过2个Log值。

除了VIR Bio, 其他公司也在积极尝试RNAi疗法与其他产品的联用策略。

罗氏/Dicerna：siRNA

罗氏在乙肝领域有4种机制的治疗方案处于临床研究阶段，分别为核心蛋白变构抑制剂、TLR7/8激动剂、siRNA和PD-L1 RNA。

此次AASLD会议上，罗氏与Dicerna披露了siRNA疗法RG6346（RO7445482）的1b/2a临床进展。

没有经过核苷类似物治疗的患者，仅siRNA治疗对照安慰剂，直观观察到siRNA对于降低表面抗原的显著效果，受试者中位数可以降低HBsAg幅度达到1个Log，绝对值仍在10^6IU/ml。但伴随着治疗天数继续，亦观察到抗原回升。

经过核苷类似物治疗的患者，siRNA剂量爬坡治疗对照安慰剂比，继续显示HBsAg降低幅度在1.5-2个Log值，绝对值降到略高于100IU/ml（1.5mg/kg剂量组）或略低于100IU/ml（3mg/kg和6mg/kg剂量组）。

在列队C组中，观察到约58%的受试者（7/12）其HBsAg降低到100IU/ml以下，效果不如VIR-2218单药治疗的降低结果73.3%（11/15）。

强生/Arrowhead: JNJ-3989 (ARO-HBV)

强生的JNJ-3989，一种肝脏靶向性、皮下注射、siRNA抗病毒药物。与核苷(酸)类药物联用的结果显示，在最后一剂JNJ-3989给药后48周内，39%的患者表现为持久应答，也就是HBsAg下降超过1个log10IU/mL。NJ3989+JNJ6379+核苷(酸)类药物联用的临床研究REEF-1披露了部分临床数据。

数据显示，高剂量的JNJ3989（100mg以上）与核苷(酸)类药物联用保持了良好的病毒控制，200mg组和100mg组中分别有19.1%和16.3%的患者到达了主要终点。但是，JNJ-3989与JNJ-6379（衣壳组装调节剂）联用的效果就比较不尽人意。

歌礼制药：PD-L1抗体

歌礼制药在AASLD会议上汇报了PD-L1抗体联合核苷类似物治疗乙肝的2b期临床数据。

ASC22 和安慰剂组HBsAg基线水平均为 2.7 log10 IU/mL。治疗第 24 周 HBsAg 相对于基线的降低幅度分别为 -0.38 log10 IU/mL 和 0.00 log10 IU/mL。3/16 (19%) 名HBsAg基线水平很低的患者（约50，3，8 IU/mL）出现 HBsAg 阴性，且在第24周治疗结束时保持 HBsAg 阴性。

总结

siRNA疗法能更有效降低HBsAg，有望成为乙肝治疗的新基石。干扰素联合可以进一步增强这种效应，并有望达到功能性治愈的目的。领先的药厂基本达成共识siRNA疗法通过合适的联合疗法最有希望奔向乙肝功能性治愈的终极目标。除了干扰素，TLR7激动剂、中和抗体等也是联合治疗的重要方向。而siRNA与核衣壳抑制剂的联用基本可以判断没有太多效果。

国内投资标的方面，腾盛博药在引进VIR-2218之外，还从VBI Vaccine （Nasdaq: VBIV）引进了治疗性疫苗VBI-2601(BRII-179)。BRII-179可以诱导提供广泛的免疫保护，与VIR-2218的联合疗法也是值得关注的新方案。同时公司还拥有最近有积极数据表现VIR-3434中和抗体产品，未来若继续行使购买权益，公司也会有更多联合用药的策略组合。歌礼PD-L1单药在乙肝表抗基线极低的病人中出现了少量转阴，但是否有意义还有待完整数据和后续进一步临床试验。

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