7款已上市国产PD-(L)1抗体的差异化设计

▎Armstrong

2021年11月25日日，药监局宣布批准康宁杰瑞/思路迪/先声药业PD-L1抗体恩沃利珠单抗上市。至此，已有6款国产PD-1抗体、1款国产PD-L1抗体获批上市。此外，还有3款PD-1抗体、3款PD-L1抗体和1款PD-1/CTLA-4双抗已经申报上市。本文梳理国产PD-(L)1的差异化设计。

Fc改造：是否保留ADCC效应

不同于TAA抗体以ADCC、ADCP、CDC等效应杀伤癌细胞，免疫检验点抗体通过解除癌细胞对免疫细胞的逃逸发挥作用，因此只需要Block效应即可。由于PD-L1主要表达在肿瘤细胞，理论上也可以保留ADCC等效应，结合2种杀伤效应。在已上市的PD-(L)1抗体中，仅辉瑞/默克的Avelumab保留了ADCC效应。已经在国内上市获申报上市的PD-(L)1抗体中仅李氏大药厂的首克注利单抗保留了ADCC效应。康方生物的PD-1抗体派安普利单抗、PD-1/CTLA-4双抗，科伦博泰的PD-L1抗体泰特利单抗虽然都采用了IgG1亚型，但都引进了L234A/L235A/G237A去除Fc effector效应，这三款抗体均由康方生物研发和设计。康宁杰瑞PD-L1纳米抗体恩沃利珠单抗采用IgG1-Fc，也通过突变去除了Fc effector效应。

乐普生物PD-1抗体普特利单抗采用了IgG4亚型，S228P之外还引进了S254T/V308P/N434A延长半衰期，起到长效作用。

百济神州PD-1抗体替雷利珠单抗采用IgG4亚型，但还引进了S228P/E233P/F234V/L235A/D265A/R409K突变以进一步去除ADCP效应，以避免巨噬细胞杀伤T细胞。

抗体筛选：杂交瘤人源化、全人源

多数国产PD-(L)1抗体和Keytruda一样，采用杂交瘤人源化的方式筛选，但也有不少采用其他方式。誉衡药业PD-1抗体和基石药业PD-L1抗体均采用药明生物的OMT转基因大鼠，信达生物与Adimab合作采用酵母展示库，李氏大药厂引进的PD-L1阿抗体首克注利单抗采用G-MAB抗体库。康宁杰瑞PD-L1抗体为唯一的骆驼抗体，融合Fc延长半衰期。

剂型创新

已经上市或申报上市的国产PD-(L)1抗体基本均为静脉注射剂，康宁杰瑞PD-L1抗体恩沃利珠单抗为单域抗体，稳定性更好，开发成皮下注射剂型。

国内整个抗体行业在快速发展，后续的给药方式和剂型将更加多样化。齐鲁制药MabPair技术用于开发抗体鸡尾酒（PD-1+CTLA-4等），再鼎以医药IL-17重链抗体外用治疗轻到中度银屑病，一些单域抗体也被开发用于吸入剂治疗呼吸系统疾病等。

总结

靶点过度竞争时代，催生更加积极的差异化分子设计和创新临床探索。上文梳理了分子设计的差异化探索，此前我们也梳理过靶点组合、临床研究方面的创新探索（扩展阅读：PD-1差异化竞争格局）。

公众号回复“国产PD-1”，可以下载国产PD-1抗体氨基酸序列word文件。

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