BIB文章｜深势科技Uni-GBSA：为高通量虚拟筛选设计的结合自由能计算工具

 导语 

在药物虚拟筛选中，结合自由能计算是评估蛋白-小分子结合强度的重要方法。然而，精确的结合自由能计算方法，例如自由能微扰（free energy perturbation，FEP）[1]和热力学积分（thermodynamic integration，TI）[2]，由于计算效率问题，不适用于评估大量蛋白质-配体体系的结合自由能；而使用简单的经验打分函数（scoring function），例如Vina Score[3]、X-Score[4]和GlideScore[5]尽管高效，但结果通常不太可靠。分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（MM/PBSA）和分子力学广义玻尔兹曼表面积（MM/GBSA），由于兼顾了效率和精度，在虚拟筛选场景下得到了广泛的应用。目前已有的开源工具，如g_mmpbsa[6]和MMPBSA.py[7]等，使用流程复杂、入手门槛较高，难以应用于大规模虚拟筛选计算。

2023年6月17日，深势科技在Briefings in Bioinformatics上发表了一篇题为"Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening"^[8]的文章，发布了Uni-GBSA——结合自由能自动计算套件（可点击文末“阅读原文”查看全文）。Uni-GBSA可以自动地完成MM/GB(PB)SA计算的拓扑准备、结构优化和结合自由能计算整个流程。在有若干化合物亲和力实验数据的蛋白体系中，Uni-GBSA可以自动进行结合自由能计算参数扫描，挑选最优的参数组合。此外，为了在虚拟筛选中快速评估大量蛋白-配体复合物的结合自由能，Uni-GBSA还提供了一种并行批处理模式，可以在虚拟筛选的场景下同时评估大批量分子。这项工作降低了结合自由能计算工具的使用门槛，为结合自由能计算虚拟筛选中的广泛应用提供了高效的计算工具。

功能

Uni-GBSA是一个开源的、为高通量虚拟筛选设计的、用户友好的结合自由能计算工具，通过端到端的自动工作流实现，大大降低了进行MM/GB(PB)SA计算的门槛。Uni-GBSA具有以下功能特性：

1. 结合自由能计算自动工作流（Automatic Workflow）：

• 支持不同的力场和小分子电荷方法自动进行拓扑准备；

• 支持自动开展分子动力学模拟对结构进行优化；

• 支持不同的溶剂模型（GB和PB）计算结合自由能；

• 支持结合自由能的能量分解分析；

2. 参数扫描（Parameter Scanning）：

当对单个蛋白受体具有多个通过实验验证的配体结合亲和力数据时，支持自动开展MM/GB(PB)SA的参数设置调优，提供最适合该体系的参数组合；

3. 批处理模式（Batch Mode）：

支持在单个蛋白受体上对大批量配体自动开展并行MM/GB(PB)SA计算。

Uni-GBSA流程图

结果

针对不同的蛋白受体，MM/GB(PB)SA结合自由能计算在拓扑构建、结构优化、溶剂模型等步骤使用的参数上有着很大的组合空间。

为了确定一套通用的MM/GB(PB)SA计算参数，使Uni-GBSA的默认参数设置能在绝大多数体系上有可靠的表现，研究团队在包含1864个蛋白质-配体复合物体系的PDBBind-2011 refine-set^[9-10]上进行了系统化的参数测试。通过比较不同参数组合下实验获得的化合物pIC50值和MM/GB(PB)SA计算结果的皮尔逊相关系数，研究团队获得了一套在大多数体系上都有可靠表现的MM/GB(PB)SA的计算参数组合（图中蓝色条块对应参数），设置为Uni-GBSA的默认参数。这套参数在PDBBind-2020 refine-set^[9-10]上可以得到实验与计算的皮尔逊相关系数为0.487，其中对分子量小于800的体系相关系数为0.501。

Uni-GBSA在PDBBind-2011 refine-set上的参数测试结果

Uni-GBSA在PDBBind-2020 refine-set上的效果表现

为了验证Uni-GBSA在虚拟筛选中的应用效果，研究团队还在BACE-1数据集^[11]上评估了Uni-GBSA在特定蛋白受体上对配体结合亲和力高低的排序能力。研究团队以分子对接软件Uni-Dock^[12]预测的top-1结合构象为起始结构，比较了Vina打分函数和Uni-GBSA的MM/GB(PB)SA计算结果在不同采样率（1%、5%、10%、15%、20%）下的富集因子（Enrichment Factor，EF）。其中，富集因子的定义如下：

对于Uni-GBSA方法，研究团队对一个包含273个具有已知晶体结构的BACE-1复合物子集进行了参数扫描，得出了适用于BACE-1的MM/GB(PB)SA计算参数，并用于计算BACE-1完整数据集的MM/GB(PB)SA。结果表明，在所有采样率下，使用Uni-GBSA挑选的真阳性分子的数量始终高于使用Vina评分函数挑选的真阳性分子的数目。这表明Uni-GBSA在虚拟筛选中具有更好的分子富集性。

Uni-GBSA在BACE-1数据集上的排序能力

总结

深势科技研发团队发布了Uni-GBSA——一款结合自由能计算工具，为研究人员更容易地开展MM/GB(PB)SA结合自由能计算提供了优选方案。Uni-GBSA为完成结合自由能计算提供了端到端的自动化工作流，大大降低了研究人员的使用门槛和时间成本。通过系统化测试，Uni-GBSA的默认参数设置可以在绝大多数体系上获得可靠的结果，同时Uni-GBSA提供了参数扫描等实用工具，助力研究人员更好地使用结合自由能计算来解决实际问题。研究团队验证了Uni-GBSA结合自由能计算在虚拟筛选上的可靠性，并提供了批处理模式以在虚拟筛选中快速评估大量蛋白-配体复合物的结合自由能。

One More Thing

Uni-GBSA现已开源！在遵从Apache 2.0开源协议的前提下，用户可以在从深势科技Github仓库获取Uni-GBSA的源代码，将Uni-GBSA应用在科研和工作中。

深势科技Github仓库：https://github.com/dptech-corp/Uni-GBSA

如果您是一个初学者，想学习Uni-GBSA的使用方法，完成结合自由能计算从提交任务到结果回收分析等一系列工作，可以按照Bohrium® Notebook上的Uni-GBSA使用案例，一步一步地学习如何完成这些工作。

Bohrium®  Notebook Uni-GBSA使用案例：https://nb.bohrium.dp.tech/detail/1290

如果您想用Uni-GBSA完成一个虚拟筛选工作，但手头没有合适的计算资源，您可以在深势科技Bohrium® App上提交您的虚拟筛选作业，平台会将您的任务自动分配计算资源，快速完成虚拟筛选并返回结果。

深势科技 Bohrium® App：https://app.bohrium.dp.tech/uni-gbsa

如果您不仅想使用Uni-GBSA开展虚拟筛选，还想在可视化界面上查看和分析蛋白-配体复合物的结合姿势，并开展例如蛋白结构预测、蛋白配体对接、自由能微扰FEP计算、分子性质预测、抗体人源化设计与性质预测等进一步评估和分析工作，您可以登录深势科技药物计算设计平台Hermite®（hermite.dp.tech），获取一站式药物设计解决方案。Hermite®提供了基于网页的交互式全新分子展示体验，为药物研发科学家带来了跨窗口智能化协作，多样的分子展示和操作功能，方便了使用者对蛋白、药物分子及其模拟数据的查看、分析和分享，同时支持本地和云上的私有化部署。

参考文献

[1] Zwanzig RW. High-temperature equation of state by a perturbation method. i. Nonpolar gases. JChemPhys1954; 22(8): 1420–6.

[2] Jorge M, Garrido NM, Queimada AJ, et al. Effect of the integration method on the accuracy and computational efficiency of free energy calculations using thermodynamic integration. JChem Theory Comput 2010; 6(4): 1018–27.

[3] Trott O, Olson AJ. Autodock vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. JComputChem2010; 31(2): 455–61.

[4] Wang R, Lai L, Wang S. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction. J Comput Aided Mol Des 2002; 16(1): 11–26.

[5] Halgren TA, Murphy RB, Friesner RA, et al. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 2. Enrichment factors in database screening. J Med Chem 2004; 47(7): 1750–9.

[6] Kumari R, Kumar R. Open source drug discovery consortium, and Andrew Lynn. g_mmpbsa: a gromacs tool for high-throughput mm-pbsa calculations. J Chem Inf Model 2014; 54(7): 1951–62.

[7] Bill R, Miller T, III, Jr DMG, et al. Mmpbsa. Py: an efficient program for end-state free energy calculations. J Chem Theory Comput 2012; 8(9): 3314–21. 11.

[8] Yang M, Bo Z, Xu T, Xu B, Wang D, Zheng H. Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening [published online ahead of print, 2023 Jun 16]. Brief Bioinform. 2023;bbad218.[9] Wang R, Fang X, Yipin L, Wang S. The pdbbind database: collection of binding affinities for protein- ligand complexes with known three-dimensional structures. J Med Chem 2004; 47(12): 2977–80.[10] Wang R, Fang X, Yipin L, et al. The pdbbind database: methodologies and updates. J Med Chem 2005; 48(12): 4111–9.[11] Subramanian G, Ramsundar B, Pande V, Denny RA. Computational modeling of β-secretase 1 (bace-1) inhibitors using ligand based approaches. J Chem Inf Model 2016; 56(10): 1936–49.[12] Yu Y, Cai C, Wang J, Bo Z, Zhu Z, Zheng H. Uni-Dock: GPU-Accelerated Docking Enables Ultralarge Virtual Screening. J Chem Theory Comput. 2023;19(11):3336-3345.

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