Hermite®学术“逐星”｜Uni-IFD助力天然产物Benzosceptrin C抗肿瘤研究，相关成果登上Cell子刊

Hermite®学术“逐星”奖励计划为深势科技推出的针对药物计算领域创新成果的专项奖励。该计划旨在鼓励药物计算前沿工具的落地应用，推动药物研究领域创新成果的诞生。

近日，海军军医大学张卫东和上海中医药大学刘三宏团队在 Cell 旗下期刊 Cell Reports Medicine 发表了关于海洋天然小分子 Benzosceptrin C 通过靶向 DHHC3 降解 PD-L1 发挥免疫抗肿瘤方面的最新研究成果——Benzosceptrin C induces lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting DHHC3。

作者在文章中使用 Hermite^® Uni-Fold 功能对 DHHC3 的三维结构进行预测，并使用 Uni-IFD 功能，对 Benzosceptrin C 的所有构象与选定活性位点进行诱导契合对接，结合实验验证了天然产物 Benzosceptrin C 可以通过与 DHHC3 蛋白结合来抑制肿瘤细胞 PD-L1 的表达。

“整体感觉操作非常简便，界面对用户也很友好，蛋白结构预测准确性方面，基本上与 Alpha Fold 没有差异；尤其特别满意的是诱导契合对接的结果，Uni-IFD是唯一一个做出我们预测并验证过的结合模式结果的工具。”

——文章作者 王金鑫博士

以下为文章摘要（点击文末即可“阅读原文”）：

Benzosceptrin C 是分离于太平洋海绵中的一类具有苯并环丁烷全新骨架的吡咯联氨基咪唑类海洋生物碱。该化合物天然含量极低，极大的限制了该天然产物的活性研究。在前期的研究中，基于这一困境，张卫东课题组和中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员完成了该分子的克级合成，为该分子的活性研究奠定了基础。

在本文的研究中，研究人员系统阐明了 Benzosceptrin C 通过靶向棕榈酰化转移酶 DHHC3 介导 PD-L1 发生溶酶体降解进而发挥抗肿瘤免疫作用的分子机制。研究人员首先通过构建下调 PD-L1 表达的细胞模型，筛选了300个天然小分子化合物，最终发现 Benzosceptrin C 能够显著下调肿瘤细胞 PD-L1 的表达。进一步通过药物亲和力靶点稳定性（DARTS）和热稳定实验（CETSA），并结合 Hermite^® Uni-IFD 诱导契合对接功能等计算手段及相关结合实验和功能实验，确定天然产物 Benzosceptrin C 通过与 DHHC3 蛋白结合，抑制其对 PD-L1 蛋白的棕榈酰化，使细胞质内的 PD-L1 不能通过内循环系统重新转移到肿瘤细胞表面，从而进入溶酶体，导致 PD-L1 发生降解，进而阻断了 PD-1 和 PD-L1 的结合并重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用，促使肿瘤细胞凋亡。同时，在小鼠体内 Benzosceptrin C 也可以显著抑制肿瘤细胞的生长且与 PD-L1 抗体的治疗效果相当。此外，与抗体治疗相比，Benzosceptrin C 对小鼠无明显的毒副作用。该研究首次证明了 Benzosceptrin C 可以通过降低 PD-L1 发挥抗肿瘤免疫作用，为抗体的替代治疗提供了新的解决方案和研究思路。

Benzosceptrin C 靶向 DHHC3 降解 PD-L1 抗结直肠癌作用机制

关于Hermite^® 学术“逐星”计划：

深势科技Hermite®学术“逐星”计划面向各学段在校学生及科研单位、院所相关研究人员，旨在推动先进药物设计工具在领域内的更广泛应用，并实质性推动相关创新性科研成果的诞生。该计划下，使用Hermite®功能展开研究，并进行优质论文的发表，最高可赢取2万元学术激励，活动细则请见Hermite®学术“逐星”计划。

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关于Uni-IFD：

在分子对接研究中，通常采用刚性对接或半柔性对接，但在实际生化过程中，配体与受体结合时产生的分子间作用力会诱导彼此产生构象变化，改变受体结合位点的构象使其更契合配体的形状，从而形成更加合理的结合模式。因此，有时需要通过诱导契合对接（Induced Fit Docking，IFD）来满足对接需求。Hermite^® Uni-IFD功能可以通过模拟药物分子与靶点结合时产生的“诱导契合”效应，实现药物与靶点的结合模式的精确预测。

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