晶泰科技联手众生药业发布重要进展,氯喹或成新冠肺炎破局之药
氯喹在临床试验中被证实对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)具有良好的治疗效果,对控制疫情具有重要意义,但其治疗机理和分子机制尚不清晰。疫情爆发不久,晶泰科技与广东众生药业建立合作,针对氯喹的作用机理进行研究探索,并取得阶段性重要成果,由此为进一步理解氯喹对新型冠状病毒的治疗效果和优化制剂设计等提供参考。目前,晶泰科技与众生药业正针对研究结果联合进行实验验证。
氯喹在新型冠状病毒上的作用机理
图1. 氯喹的化学结构
氯喹抑制新型冠状病毒感染的
关键蛋白PLpro
图2 氯喹(绿色)和PLpro(橙色及紫色)的相互作用模式图
氯喹影响病毒受体糖基化
的可能作用机制
氯喹干扰病毒受体蛋白ACE2的末端糖基化这一机理推断,主要源于对SARS病毒(SARS-CoV) 的已有研究。最近的研究结果表明,SARS-CoV-2在人体中结合的受体蛋白很可能和SARS-CoV相同,为ACE2蛋白 【5】,并且两种病毒中负责与受体结合的Spike蛋白(简称S蛋白)具有较高的同源性,序列相似度为76.47% 【5】。由此推断,SARS-CoV病毒S蛋白与受体结合和细胞融合相关的作用机理可能也同样适用于SARS-CoV-2的研究。
UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase(UDP-GlcNAc 2-epimerase,以下简称GNE)在唾液酸(sialic acid)的生物合成中发挥关键作用(图3),而唾液酸参与SARS-CoV表面受体ACE2的糖基化过程,因此抑制GNE可能会起到对ACE2去糖基化的作用【6】。
我们对氯喹和GNE蛋白质单体的活性位点和别构抑制位点进行对接,发现氯喹可以在别构位点上形成一个能量相对稳定的对接构象,并且和原来晶体结构(PDB ID: 4ZHT)上的别构抑制剂CMP-Neu5Ac的头部芳香环形成十分完美的重合(图4)。
图3 UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase的晶体结构(PDB ID: 4ZHT)。左上方的小分子为别构抑制剂CMP-Neu5Ac。
图4 氯喹(黄色骨架)的对接构象。银色骨架为别构抑制剂CMP-Neu5Ac。
图5 (a)氯喹(黄色骨架)在GNE二聚体(绿色)上形成的复合物模型。(b)氯喹经动力学模拟优化后在GNE二聚体别构位点上的结合模式。
相关阅读
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封面图片素材来自 NIAID-RML
注:本文旨在介绍研究进展,不是治疗方案推荐。请患者前往正规医院就诊。
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