晶研谈 | 晶型研究中的3个疑难杂症！

关于晶研谈

晶研谈是由晶泰科技发起的药物固态研究交流专栏，旨在与学术专家及业界同行就药物固体形态研究中的问题与挑战进行深入交流，分享最新研究进展，讨论前沿创新技术，探索有效解决方案，共同促进国内药物固体形态研究的发展及繁荣。

晶型研究作为药物固体形态研究的重要内容，对药品的质量和疗效有深远的影响。药物研发团队需要全面了解候选化合物的多晶型现象，选择合适的优势晶型，最大程度地降低后续制剂开发及稳定性研究的风险。

晶型研究中的 XRPD 多峰问题及解决思路

XRPD 多峰问题是在晶型研究中出现较多的问题，经常会在不同批次的药品中，发现有多峰、小峰差异等情况。
针对这种情况，建议首先从药品的晶型纯度进行考虑。当一个药品是混晶的时候，由于杂质晶型含量通常较低，往往只会有一两个小峰的差异，甚至可能会是在目标晶型的强峰旁边出现肩峰，这些情况都暗示着该批次产品可能会有晶型纯度的问题。确定产品晶型纯度的理想方法是能得到目标晶型的单晶结构，通过单晶结构模拟标准的 XRPD 谱图，进而确认产品的晶型纯度。如果排除了产品的晶型纯度问题，那可能需要考虑产品的晶习。同一种晶型，可能会有不同的晶体形貌，例如块状、片状或针状。不同的晶体形貌由于择优取向的原因，衍射峰的相对强度会有明显差异，甚至会在一些本该出峰的位置没有看到明显的衍射峰信号。设想当一批针状晶体中混有少量块状晶体，这会使得本来没有观察到信号峰的地方可能会有微弱的信号出现，这就是不同晶习产品所导致的结果。★ 案例分享1：如下图 1 所示，在某一晶型研究案例中，在相同工艺条件下所得不同批次药品的 XRPD 结果有差异，在 2Theta=11.2 º 的位置，有些批次有小峰出现，有些批次没有，不确定该衍射峰是否归属于目标晶型。晶泰科技药物固态研发团队在与研究人员沟通后，了解到该化合物并没有进行晶型研究，仅仅是通过为数不多的小试实验，发现两个晶型，便确定其中一个相对稳定、容易制备的晶型作为目标晶型，进行结晶工艺研究工作。

图1 不同批次药品 XRPD 对比图

根据上述情况，晶泰科技药物固态研发团队除了进行系统的晶型筛选实验外；结合目标晶型难以得到合适单晶的情况，又对无水晶型进行晶体结构预测，以确定其晶体结构。在晶型筛选实验中，除了已发现的两种晶型，还得到 7 个新晶型；同时，在研究过程中，结合项目实际情况，在结晶工艺的溶剂体系中进行深入研究，探索在该溶剂体系下得到溶剂合物的可能性。为了明确晶型间的相互转化关系，针对两个无水晶型 Form A 和 Form B 进行竞争性悬浮实验，实验结果显示在 10-60 ºC 范围内 Form A 是比 Form B 在热力学上更稳定的无水晶型。在晶型筛选实验的同时，我们同步开展晶体结构预测，成功预测到 2 个无水晶型 Form A 和 Form B，并确定其晶体结构。0K 下的 Landscape 结果显示在该温度下，Form B 的能量更低，是比 Form A 更稳定的无水晶型（下图 2 左）。而随温度变化的自由能计算结果显示，在以 Form B 自由能为参考的条件下，Form A 的自由能随温度升高有明显的下降趋势，在 100K 以上，Form A 和 Form B 的相对稳定性发生变化，Form A 在室温下比其它预测无水晶型更稳定（下图 2 右），该结果也与竞争性悬浮实验结果一致。

图2 左：0K 下的 Landscape 图；右：自由能随温度变化图

在晶体结构预测得到 Form A 的单晶结构后，对比 Form A 模拟 XRPD 和实验 XRPD ，发现模拟 XRPD 在 2Theta=11.2 º 没有衍射峰！因此该位置的小峰并不归属于目标晶型 Form A。通过与不同晶型对比发现，该小峰属于该结晶工艺溶剂体系中某种溶剂的溶剂合物特征峰！！！结合晶型研究结果及晶型转化关系，晶泰科技药物固态研发团队建议更换溶剂体系，根据晶型筛选结果进行溶剂选择和结晶工艺开发，成功解决了该产品的混晶问题。

溶剂合物的合理化研究

在常规的项目研究中，溶剂合物由于溶剂含量问题，难以直接作为药用固体形态，除了指导溶剂体系的选择，避免选择会形成溶剂合物的体系外，没有太多用处。而实际上，溶剂合物在一些方面能发挥重要作用。例如当化合物难以结晶或容易成油，纯化效果不理想，这时可以通过制备结晶性的溶剂合物进行结晶除杂；当化合物没有合适的无水物或水合物晶型作为药用固体形态，可以尝试使用结晶性的溶剂合物作为原料药固体形态，然后在制剂过程中将溶剂合物转变为无定型，避免直接使用无定型原料药带来的一些风险；溶剂合物还可以用于结构确认方面，对于难以得到合适单晶的化合物，可以通过发现溶剂合物，培养溶剂合物的单晶进行单晶测试以及结构解析，从而确定化学结构和绝对构型。

常规的溶剂合物筛选，需要面对常用的数十种 BCSⅡ 类、Ⅲ 类溶剂，工作量很大!

而晶泰科技的溶剂合物虚拟筛选基于 COSMO-RS 模型（溶剂近似导体连续介质模型），得到综合的溶剂倾向性推荐结果；再选用溶剂合物倾向性高的溶剂进行实验，可极大提高发现溶剂合物的效率和成功率。

★案例分享2：
在某一晶型研究项目中，针对难结晶的化合物，先进行溶剂合物的虚拟筛选（见下图 3 ），对排序前列的溶剂进行研究，分别得到 DMSO、DMF 和丙酮的溶剂合物，对应的溶剂均在溶剂合物虚拟筛选推荐前列。在溶剂合物研究过程中，我们先得到了 DMSO、DMF 溶剂合物，但这两种溶剂的沸点很高，在后续制剂过程中可能存在溶残超标的风险。后来在以 DMSO、DMF 溶剂合物为起始原料，在含丙酮的溶剂体系中得到了丙酮溶剂合物，解决了溶剂组分沸点过高的问题。最后我们建议客户选用丙酮溶剂合物进行后续制剂工艺研究，得到客户的满意和好评。

图3 溶剂合物虚拟筛选排列结果（红色为实验发现对应的溶剂合物）

晶型筛选中的转晶行为研究

晶型转化关系研究作为晶型研究的重要部分，可以全面评价化合物多晶型行为，确定优势晶型及其选择依据，为资料撰写提供支持；其次，能够为优势晶型的制备工艺确定初步结晶条件，包括结晶溶剂体系和结晶方法，避免出现其它晶型，减少杂质晶型的影响。 ★案例分享3：
在某一晶型研究案例中，化合物 A 容易形成水合物，但水合物不稳定，在干燥过程中会脱水转晶为无水晶型 Form 1。虽然无水晶型 Form 1 可以通过干燥固相转晶得到，但随着批量的增加，在生产中难以控制干燥转晶时间以及存在混晶的风险。其次，在晶型质量标准上，如何确定潜在的杂质晶型，需要了解晶型间的相互转化关系；水合物是一步脱去全部结晶水直接得到无水晶型呢，还是会先脱去部分结晶水，转变成其它水合物，再进一步脱水得到无水晶型呢？这两种不同的转化途径，是需要检测不同的杂质晶型，直接决定了晶型的分析方法。再次，除了脱水脱溶剂得到的无水晶型，有没有可能存在其它性质良好的无水晶型？

图4 晶型转化关系图

在晶型研究中，总共发现了近 20 种晶型（见上图 4），包括新的无水晶型 Form 9。在晶型转化关系的热转晶实验中，发现水合物的热转晶除了会变成无水物外，还会转变为其它水合物。会有这样的结果，我们认为是与热转晶的氛围有关系。当水合物的热转晶在氮气氛围下进行会得到无定型；当在空气氛围下进行，脱水形成的无定型在降温过程中会在空气湿度的影响下转变为水合物。这个结果提示我们，实验条件的细微差异都有可能会导致不一样的结果。

结语

实验+计算的药物固体形态研发服务是晶泰科技的优势项目之一，我们将AI技术引入药物固体形态研究中，能够提供更有针对性的解决方案，高效、快速解决药物固体形态研究中遇到的各种问题，加速药物研发进程及规避研发和生产风险，已成为全球药物研发企业专业可靠的合作伙伴。
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