Dr.X | 未来已来：AI 在药物发现阶段的优势与应用

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Dr. X 是由晶泰科技博士团发起的专业知识分享栏目，旨在向生物医药行业传递和分享全球 AI 药物研发的前沿技术与研发动态，促进广大药物研发从业者对 AI 药物研发的认知，推动 AI 等前沿技术在药物研发领域的应用。

近日，国家发改委正式发布了《“十四五”生物经济发展规划》，专栏 5 明确提及要“利用云计算、大数据、人工智能等信息技术，对治疗适应症与新靶点验证、临床前与临床试验、产品设计优化与产业化等新药研制过程进行全程监管，实现药物产业的精准化研制与规模化发展”^[1]。

人工智能药物研发在近几年发展迅速，尤其是 2021 年 7 月 AlphaFold 和 RoseTTAFold 相关论文相继在《Nature》和《Science》发表，更是引起了生命科学领域的轰动。AI 在药物发现阶段究竟有什么作用，它又展现出怎样的优势？ 

2022 年 3 月，波士顿咨询公司（Boston Consulting Group，BCG）在其网站发布文章《Adopting AI in Drug Discovery》^[2]，文中认为人工智能在小分子药物发现上的价值主要包括获得新的生物学靶点、改进/新颖的分子识别与设计、更高的成功率以及更高效&更低成本的药物发现过程。

图 1 AI 如何帮助小分子药物发现^[2]

不仅仅是小分子，AI 在蛋白及抗体药物设计与优化方面也呈现不可比拟的优势。基于此，Dr.X 将围绕以上四个点，阐释 AI 在药物发现阶段的独特优势。

1.结合多组学数据，

快速推动靶点发现与验证

确定靶点、识别并确认其生理学/病理学特征是药物开发阶段极其重要的环节。在药物开发初期，需要充分寻找疾病相关的生物分子线索，对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物的作用靶标，再针对候选药物作用靶点，在分子、细胞和整体动物水平进行药理学研究，进一步验证靶标的有效性。

以癌症靶点识别为例^[3]，人工智能技术能结合表观遗传学、基因组学、蛋白质组学、代谢组学和多组学整合分析，基于网络和机器学习等技术，实现抗癌靶点的识别与验证。

图 2 人工智能整合多组学数据用于癌症治疗靶点的识别^[3]

此外，AlphaFold 的出现大大增加了我们对蛋白质组结构的认知，为探究异常蛋白质功能与疾病的关联提供了广泛可靠的基础。数据显示，在不同物种中，AlphaFold 预测的蛋白质均超过 PDB 中的蛋白数量，这极大拓展了科学家视野，赋予科学家更多研究灵感。

图 3 已知结构的蛋白组来源构成^[4]

2. 探索广阔化学空间，

实现改进/全新的分子识别与设计

可能成药的小分子化合物空间约为 10⁶⁰ ，然而现有化合物库仍只占其中一小部分，还有广阔的化学空间值得不断探索。在现有化合物空间下，传统的 CADD 很难跳脱现有思路生成具有新颖骨架结构的药物分子。而随着深度学习、人工智能等技术的发展，AI 赋能的分子识别与设计成为可能。RNN, GAN, VAE 等模型通过训练数据集学习化学分子的结构特征和规则，充分探索化学空间生成大量超越药化专家经验范畴的全新结构。

图 4 基于人工智能驱动的生成模型探索化学空间^[5]

前段时间，在蛋白设计方面较轰动的事件就是 David Baker 团队利用 AI 实现了“蛋白幻想”：在提供一些随机序列和突变的基础上，让 AI“想象”出满足预期功能目标、且自然界不存在的蛋白。研究中产生了大约 2000 个全新的蛋白结构，并通过基因工程在细菌中表达了 129 个幻想蛋白^[6]。而他的团队现在正在使用这种方法来设计“有用”的蛋白，例如通过 AI 幻想设计具有催化性质的蛋白。相信随着 AI 技术的不断发展，这一天很快就会到来。

3. 多环节赋能，

提高药物研发的成功率

药物研发具有周期长、成本高、成功率低等特征。相比于前两者，提高药物研发的成功率是企业更迫切的需求。在药物研发过程中， AI 在最初的靶点识别/验证到之后的临床前开发中，都有一定的赋能，并有利于提高 DMTA 循环效率（图 5）。

图 5 AI 在药物发现中的多环节赋能场景^[7]

可见在药物研发不同阶段应用 AI，有助于进一步提高药物研发的成功率，AstraZeneca 采用的“5R”策略就是很好的说明。在 2016-2020 年间，阿斯利康新药开发的成功率达到 31%，显著高于行业平均水平。不得不提的是，在小分子药物开发方面， 阿斯利康公司 50％ 的小分子开发项目使用了 AI 技术。

图 6 AstraZeneca 的“5R”策略^[8]

图 7 AI 大幅提高 AstraZeneca 小分子药物发现效率^[8]

4. 更快的速度&更低的成本

众所周知，医药行业存在反摩尔定律：1950 年起，每投资 10 亿美元所得到的上市新药数目每 9 年就减少一半。而 AI 在一定程度上可帮助企业加快药物发现的速度，起到降本增效的作用。在一篇 Nature Review Drug Discovery 的文章中，作者根据公开数据，估计了部分 AI 参与的项目研发进展的时间线。通过分析，作者发现多个项目在 4 年内完成临床前研究，短于行业历史数据的 5~6 年（图 8 绿色虚线）。

图 8 部分 AI 参与的新药发现项目时间线^[9]

这一影响也体现在管线布局的速度上。该文章统计了部分 AI 药物发现公司的公开管线，并与全球 20 大药企的管线做了简单对比。可以看到，从 2017 年起，AI 驱动的药物发现公司管线呈现指数级增长，其药物发现/临床前的管线甚至相当于 20 家大药企的 50%，可见人工智能在药物早期发现阶段起到的“快进”作用。

图 9 AI 驱动药物发现公司（a）和全球20大药企（b）的管线增长变化^[9]

未来已来

随着政策的利好、学术的突破和行业的持续关注，AI 辅助的药物研发已渐渐成为大家关注的热门赛道。面对众多未被满足的临床需求、持续走高的研发成本以及同质化严重的靶点开发现状，AI 技术为源头创新提供了新的机遇。

图 10 2022AACR 会议中的 AI 药物^[10]

在今年 AACR 会议上，报道了由 AI 药物发现平台得到的口服小分子 CDK7 抑制剂 GTAEXS-617 临床前数据。通过 AI 平台，研究者仅合成了 136 个化合物便确定了 GTAEXS-617。在体外模型中，GTAEXS-617 在高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和三阴性乳腺癌 (TNBC)显示出有效的抗增殖活性，平均 IC50 为 6.6 nM；在小鼠中，HGSOC 和 TNBC 异种移植小鼠的肿瘤消退。

图 11 部分已处于临床阶段的 AI 药物^[9]

但不可否认，在药物研发这一领域，人工智能还很年轻，大多数 AI 药物仍处于前期发现/临床前阶段，少部分已进入临床的也处于 Ⅰ 期阶段。如何将 AI 设计的药物成功推进至临床乃至上市，是所有 AI 药物发现公司共同努力的目标。尽管如此，从 2020 年第一个 AI 设计的候选药物进入临床，到今年 AACR 上由 AI 平台合成的 CDK7 抑制剂 GTAEXS-617 相关报告的出现，无不告诉我们，尽管 AI 在新药研发领域的应用时间还不长，但未来已来，值得期待！

参考文献：

[1]“十四五”生物经济发展规划

[2]  https://www.bcg.com/publications/2022/adopting-ai-in-pharmaceutical-discovery

[3]  You, Y., Lai, X., Pan, Y. et al. Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery. Sig Transduct Target Ther 7, 156 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00994-0

[4] Nature 604, 234-238 (2022) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00997-5

[5] Pyzer-Knapp, E.O., Pitera, J.W., Staar, P.W.J. et al. Accelerating materials discovery using artificial intelligence, high performance computing and robotics. npj Comput Mater 8, 84 (2022). https://doi.org/10.1038/s41524-022-00765-z

[6] Ivan Anishchenko, Samuel J. Pellock1,et al. De novo protein design by deep network hallucination. Nature, DOI:10.1038/s41586-021-04184-w

[7] R.S.K. Vijayan, Jan Kihlberg, Jason B. Cross, Vasanthanathan Poongavanam,

Enhancing preclinical drug discovery with artificial intelligence, Drug Discovery Today, Volume 27, Issue 4, 2022, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.11.023.

[8]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/Opening_session_and_Q&A_presentation.pdf

[9] Jayatunga et al., (2022). AI in small-molecule drug discovery:a coming wave? Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-1

[10] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/15090

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