Dr.X | 争议与颠覆背后，抗衰老领域何时迎来破局之道？
世界卫生组织对衰老的定义是：“衰老是体内各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的过程”。衰老本身并不是一种疾病，但它却是多种疾病的主要风险因素，包括我们众所周知的阿尔茨海默病(AD)、帕金森病（PD）、动脉粥样硬化、心血管功能紊乱等。衰老不可避免，但在这过程中，如何干预、治疗因为衰老带来的疾病和生活质量下降，实现“优雅的老去“，是科研者纷纷探索的目标。
本文将围绕衰老相关表征、衰老与疾病的关系、目前相关研究进展等方面展开，也期望在不久的将来，迎来抗衰老领域的破局之道。
衰老的标志有哪些？
细胞损伤随时间累积被广泛认为是导致衰老的原因，因此“细胞年龄”可以一定程度上说明生物体的生命状态。2013年《Cell》发表的《The Hallmarks of Aging》综述中，从分子和细胞维度列举了代表生物体衰老的9大标志，包括：基因组失稳、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养素感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、胞间通讯改变。
图1 衰老的标志[1]
衰老与疾病的关系是怎样的？
衰老与疾病的关系似乎不容易界定。一方面，随着细胞损伤的积累，衰老本身可导致、加速某些疾病的产生和发展；另一方面，疾病的出现又可能推进加剧机体的衰老进程。后一影响比较好理解，比如生病的人从表面上看就可能更“苍老”一些；“衰老→疾病”这一过程又该如何理解呢？
图2 衰老与疾病的关系[2]
从图2可以看出，环境和遗传因素对许多关键的细胞过程和途径产生影响，导致上文所说的衰老标志的出现，而这些细胞层面的标志则会进一步导致慢性炎症和细胞衰老。在慢性炎症、衰老以及其他疾病相关因素的单一/共同作用下，糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病、骨质疏松、癌症等疾病的风险进一步增加。
抗衰老研究历程
图3 衰老研究历程[2]
随着研究的不断深入，又陆续发现了AGE-1、DAF-2等能够调节预期寿命的突变基因，mTOR、senolytics（作用于衰老细胞）、NAD+等研究通路和方向，也通过“老药新用”发现了雷帕霉素、二甲双胍等药物在抗衰老领域的效果。
表1 抗衰老的部分干预方式[2]
争议与颠覆
抗衰老的研究也伴随着争议与颠覆，包括衰老与疾病的关系、抗衰老的目的（延长寿命or提高生活质量 ）、一些新研究方向的可行性（例如输注年轻血液）等，都是大家讨论的点。在阿尔茨海默病这一与衰老相关的神经退行性疾病的研究上，显然争议更为明显。
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上表现为记忆障碍（近期记忆缺失尤为明显）、认知功能下降、行为能力逐渐丧失等，其病理机制复杂，病因迄今未明。脑内神经细胞外β淀粉样蛋白沉积被认为是阿尔茨海默病的主要病变学说。研究者也针对这一机制进行了大量研究与药物开发。在NIA（National Institude on Aging）官网上可以看到，截至2022年3月，针对阿尔茨海默病和相关痴呆(AD/ADRD)的不同机制开展的药物干预临床试验（active）有69项，其中无论在数量还是临床阶段上，基于β淀粉样蛋白沉积的研究都处于领先状态[4]。
图4 针对阿尔茨海默病和相关痴呆(AD/ADRD)药物干预的临床研究
2021年6月，aducanumab获得FDA加速审批上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病。作为2003年以来获批的首个治疗阿尔茨海默病的药物，这本应振奋人心，然而事实并非如此。在获批前后，该研究就引起了许多争议，这其中的原因包括：一是在两项大型临床研究中，只有一项显示出该药物在减缓认知功能障碍方面优于安慰剂；二是研究使用了“β淀粉样蛋白减少”来作为替代的研究终点，该研究终点是否合适也值得商榷[5]。而近期一项研究则是对阿尔茨海默病的机制进行了颠覆，一项来自Nature的研究证实，β淀粉样蛋白并非导致阿尔茨海默病的原因[6]，这也打破了大家一直以来对AD的传统认知。
破局之道在何处？
目前对衰老的研究还处于比较早期的阶段，对于衰老的机制、通路、相关的药物仍在探索中。除了切实的临床需求，抗衰老领域也具有巨大的市场价值，一项发表于Nature Aging的研究表明，通过衰老的干预治疗，提高1年健康生命预期，带来的经济收益将高达数十亿美元[7]。那么，在争议和颠覆背后，抗衰老领域何时迎来破局之道呢？
近段时间，研究者对衰老的机制以及抗衰老的方式也有新的发现，包括上文提到的阿尔茨海默病机制的颠覆。下文列举了一些近期的研究：
● 核糖体：核糖体功能退化是衰老的原因，它导致了 RQC 超载和新生多肽聚合，进一步使得蛋白质稳态受损和系统性衰退[8]；
● 线粒体：有研究表明，衰老的所有的道路都指向线粒体[9];
● 脑脊液：有研究者将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中，结果显示注射后老年小鼠的记忆力有所提升[10]；
● 衰老细胞（Senolytics）：去除衰老细胞已在老年衰退和慢性疾病的临床前和临床模型中显示出一定效果，这也一定程度上指示衰老细胞是缓解衰老过程的药理学靶点。随着我们对衰老异质性理解的深入，越来越有可能使用合理的设计策略来靶向和消除最有害的衰老细胞亚群，达到抗衰老这一目标[11]；
● 轴突变性：神经退行性疾病常见的一种病理变化，表现为轴突肿胀、碎裂和萎缩等，与各种神经退行性疾病的发生密切相关。开发轴突变性相关蛋白的药物，从而减缓或停止轴突变性，被认为是潜在的治疗退行性疾病的有效途径[12]。
生命科学是不断突破与迭代的过程，尽管以上的发现都处于非常早期的阶段，但随着对衰老的不断探索，研究者对衰老与疾病的相互关系、致病机制将进一步明晰；与此同时我们也看到了来自政策的支持，比如6月23日FDA公布了神经退行性疾病的5年行动计划[13]，这也或许将极大改善神经退行性疾病患者药物可及性。我们期待在抗衰老领域，尤其是针对由衰老诱导/加剧的严重影响患者生活质量的疾病领域，迎来新的突破和进展！
[1] C López-Otín, et al. Cell, 2013, 153(6):1194-1217.
[2] Campisi, J., et al. Nature 571, 183–192 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
[3] McCay, C. M., et al. J. Nutr. 18, 1–13 (1939).
[4] https://www.nia.nih.gov/research/ongoing-AD-trials?utm_source=staticct&utm_medium=staticct&utm_campaign=staticct
[5] https://www.science.org/content/article/breakthrough-2021#section_breakthrough
[6] Lee, JH., et al. Nat Neurosci 25, 688–701 (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01084-8
[7] Scott, A.J., et al. Nat Aging 1, 616–623 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00080-0】
[8] Stein, K.C., et al. Nature 601, 637–642 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04295-4
[9] Son J M , Lee C . Seminars in Cell and Developmental Biology, 2021, 116(1185–1201).
[10] Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Nature 605, 509–515 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0
[11] Gasek, N.S., et al. Nat Aging 1, 870–879 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00121-8
[12] Hughes RO, et al. Cell Rep. 2021 Jan 5;34(1):108588. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108588.
[13] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-releases-action-plan-rare-neurodegenerative-diseases-including-als