智能化PROTAC药物设计 —— 挑战这类极难靶点的希望
致力创新药物研发的新技术在过去几年里层出不穷，其中一个研发热点就是蛋白降解靶向嵌合体技术Proteolysis targeting chimeras，即PROTAC。自蛋白靶向降解（Targeted protein degradation）概念提出至今的20年间，技术不断取得进展，从被验证的可被PROTAC机制降解的靶点数目的激增、全球大型药企间为布局PROTAC所开展的商业合作、到目前全球多款PROTAC候选药物进入临床试验阶段，无不印证了业界对PROTAC前景的认可。
PROTAC由于不结合生物活性位点的特点，极大拓展了可实施PROTAC设计的靶点类型，摆脱了传统依靠占位效应进行选择并发挥抑制的方式。
● 晶泰科技梳理了近年发生的全球PROTAC领域商业交易。
联合 PROTAC 技术讲座精华回顾
9月22日，晶泰科技联合开拓药业和药时代，共同奉上了名为“当PROTAC遇见AI，以创新之利剑击破不可成药靶点”的精彩线上分享。开拓药业新药研究院副院长马连东博士及晶泰科技X-Degrader™智能PROTAC计算设计平台负责人杜鑫明博士联袂做出精彩报告。
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马院长针对全球PROTAC布局开发现状，以开拓药业最新靶向c-Myc和N-Myc这两个极难成药的经典肿瘤靶点为例，展开题为“以临床价值为导向的PROTAC药物发现”的精彩分享。
此次直播讲座是晶泰科技专注服务PROTAC药物设计的智能化计算平台X-Degrader™的初次亮相。杜鑫明博士从PROTAC设计的挑战出发，论述了运用智能平台进行Linker设计的必要性，介绍了X-Degrader™的框架概览，AI在创新连接子（linker）和弹头（Warhead）设计中的应用。经典药物化学对于Linker设计并无较好的参考经验，目前依靠海量Linker的合成和测试，极其消耗研发资源。援引马连东院长与全球专注PROTAC药物发现的Arvinas创始人 Craig M. Crews的对话“每1000个linker经过合成和测试，可能得到一个性质较满意的Linker”, 这应该是当前PROTAC药物研发的最大痛点。智能计算平台及自动化平行实验的搭载，很好地解决了这一难题。对来自客户端针对PROTAC设计中面临的诸多困惑，杜博也给出了精彩的解答。
PROTAC未来展望
PROTAC介导形成的复杂超元复合物体系，其以事件为驱动的原理本质，都决定了PROTAC开发的复杂程度远超过小分子抑制剂类药物。研发过程中涉及到生物机制、分子设计及合成测试等方面的巨大挑战。
尽管如此，但业界仍对PROTAC寄以厚望，希望能对无法有效开展小分子药物设计的疾病靶点给出解决方法，弥补尚未满足的临床需求。目前，以PROTAC和分子胶两种机制的靶向蛋白降解药物以肿瘤作为适应症居多。继肿瘤免疫疗法取得成功后，小分子介导的免疫响应对抗肿瘤将有望通过PROTAC的形式、靶向PD-1/PDL1的降解机制得以实现，带来比靶向激酶等肿瘤靶点的小分子抑制剂更清晰的表型和更优的病人依从性。炎症及自身免疫疾病已在目前的PROTAC研发浪潮中显现了价值，如靶向IRAK4、针对自身免疫疾病的PROTAC开发；改善神经系统疾病及神经退行性疾病、抗病毒等都被认为是PROTAC未来的前景方向。
立足充分的生物学机制研究，以智能化AI计算辅助弹头、linker及E3 ligase 小分子配体设计，配以先进的高通量化学实验、合理的有生理意义的生物测试系统，都将在每一个环节助力优异PROTAC药物的产生。
晶泰推荐，重磅来袭
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