厦门大学邵志成课题组在国际顶级期刊Nature Neuroscience阐述精神分裂症发病的新机制

2019年1月21日，我校神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室邵志成副教授课题组与哈佛大学，纽约医学院Sangmi Chung实验室等单位合作在《Nature Neuroscience》发表了题为“Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect ininduced pluripotent stem cell–derived cortical interneurons from subjects withschizophrenia”研究论文。该研究阐述了Protocadherin在中间神经元发育阶段的表达异常是导致精神分裂症发病的关键因素。

精神分裂症(Schizophrenia, SCZ)是一种复杂严重的精神疾病，被称为“精神疾病中的肿瘤”¹。多起病于青壮年，临床症状表现为阳性症状如出现幻觉和妄想，阴性症状如冷漠和快感缺乏等，以及思维认知障碍如记忆力，执行能力和注意力衰退。目前，精神分裂症被认为是第七大治疗昂贵的疾病并且发病机制不清楚，给诊断和治疗带来了极大困难。揭示其发病机制进而探寻有效的治疗策略是目前医学界迫切需要解决的问题。

在该研究中收集了14例临床精神分裂症患者和14例年龄, 性别, 种族等相匹配的正常人(HC)的皮肤细胞，重编程为诱导多能干细胞iPSCs。该研究证实iPSCs定向分化为发育阶段的皮层中间神经元具有真正的神经元生理活性，可以整合到细胞移植后的宿主神经元进行信号传递。以前的研究基于大样本的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS)已经鉴定出108个风险基因组位点，包括α-原钙粘附蛋白(α-Protocadherins,PCDHA )基因家族²。但是, 揭示这些风险基因位点是如何导致精神分裂症发生是一项非常困难的工作。本研究发现PCDHA在SCZ特异的中间神经元表达异常导致中间神经元的突起生长，分枝和突触数目出现缺陷。小鼠体内移植SCZ的中间神经元也出现突触发育缺陷。在PCDHA敲除小鼠模型中发现前额叶皮层抑制性神经元的分枝和突触发育缺陷，进而导致精神分裂症样的行为学如前脉冲抑制(Prepulse Inhibition, PPI)缺陷。同时，该研究分析了SCZ患者的死后脑组织前额叶皮层小清蛋白阳性的(Parvalbumin，PV)抑制性神经元，发现兴奋性和抑制性突触数目减少，突起生长和分枝均出现相似的缺陷。这些发现表明SCZ患者中间神经元的Protocadherin表达异常是导致精神分裂症发病的内在因素。未来Protocadherin有望成为精神分裂症药物筛选和干预治疗新靶点！

该研究成果得到厦门大学医学院和神经科学研究所大力支持。邵志成课题组主要从事多能干细胞，细胞重编程以及精神疾病发病机制的研究。研究成果发表在Nature Neuroscience，Nature Communication，Cell Reports，BBA，Stem Cellsand Development 等期刊。

【参考文献】

1 Birnbaum, R. & Weinberger, D.R. Genetic insights into the neurodevelopmental origins of schizophrenia. Nat Rev Neurosci  18, 727-740, doi:10.1038/nrn.2017.125 (2017).

2 Ripke, S. et al. Biological insights from 108schizophrenia-associated genetic loci. Nature 511, 421-+, doi:10.1038/nature13595(2014).

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