“超级大脑”天河二号助推鼻咽癌预后分子标记物新发现

导 读

鼻咽癌起源于鼻咽上皮细胞，是我国高发恶性肿瘤之一，好发于中国南方、东南亚和北非等地区，尤其在广东地区其发病率最高。目前鼻咽癌治疗方案的制定仍依赖于传统TNM分期系统，存在一定的局限性；并且，肿瘤复发和转移是导致治疗失败、限制鼻咽癌患者生存率进一步提高的主要原因。因此，鉴定有效的预后预测分子标记物对于指导制定临床治疗方案，从而实现对患者的精准治疗具有重要的意义。

近期，中山大学肿瘤防治中心研究团队联合国际研究机构，基于“超算+组学大数据分析”创新方法开展遗传学研究，发现RPA1基因变异与鼻咽癌患者总体生存期长短相关，可作为鼻咽癌预后分子标志物和放射治疗增敏的潜在靶标。该原创性研究成果于3月20日在线刊登于国际知名期刊Advanced Science（影响因子：15.804）上。

恶性肿瘤“鼻咽癌”

有这样一种疾病，它的潜伏期较长，一般不容易被发现。而等到发现的时候，又大多数错过了最佳治疗时期。不仅如此，该病还会严重地威胁人们的生命，致死率非常高。全球80%的新发病例发生在亚洲，而我国占了一半，高发于广东及其邻近地区，这种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤就是“鼻咽癌”。

与其它复杂疾病一样，鼻咽癌的发生发展是多因素、多阶段的结果。遗传易感基因、Epstein-Barr (EB)病毒和危险环境因素的暴露使得个体基因突变不断累积，最终导致鼻咽癌。发现鼻咽癌致病因素，提高鼻咽癌早期筛查和诊断，寻找鼻咽癌预后分子标志物和放射治疗增敏的潜在靶标，是实现鼻咽癌有效防治，推动鼻咽癌药物研发的重要环节。

问题来了

鼻咽癌为什么会在某个地区高发？

答

因为除遗传因素，环境因素也很重要！

跟其他的癌症一样，鼻咽癌的病因也是十分复杂的，是遗传和环境等多因素综合的结果。目前医学界普遍认为它可能与EB病毒感染、饮食、遗传和环境有关。如常吃腌制食物、感染EB病毒、家族遗传、常摄入镍等，但这些也不是鼻咽癌的全部病因。除了少吃腌制食物、戒烟外，其他因素可能难以避免。

携风险等位基因死亡风险高

中山大学肿瘤防治中心研究团队充分利用该院在国内外鼻咽癌诊治方面的优势基础，总共纳入了自2003年至2015年就诊于中大肿瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并联合自2008年至2018年就诊于新加坡国立癌症中心的545例鼻咽癌患者。该研究的患者数据库具有研究队列规模大、时间跨度长等优势。2012年起，利用芯片技术获得全外显子范围的遗传学信息，通过关联分析和两阶段多个独立人群样本相互验证，发现位于17号染色体上RPA1基因3′-UTR区域的单核苷酸多态性（SNP）位点rs1131636与鼻咽癌患者总生存时长呈显著关联，携带风险等位基因的患者其死亡风险增加了33%。

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● RPA1遗传变异影响鼻咽癌患者预后的作用机制

新的鼻咽癌预后分子标记物

功能学研究发现，位于RPA1基因3′-UTR区域的rs1131636位点对RPA1基因的表达起重要的调控作用。体外细胞模型实验结果表明，RPA1表达上调能够促进鼻咽癌细胞的增殖、侵袭和转移并且提高其对放疗的抵抗性；动物实验结果也证实了RPA1表达上调能够提高鼻咽癌细胞在小鼠体内的成瘤能力；在复发患者肿瘤中，RPA1表达水平显著增加，提示RPA1在鼻咽癌的进展过程中发挥着重要的作用。进一步研究发现，该rs1131636位点等位基因C提高与miR-1253结合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻译，降低RPA1蛋白水平。这些结果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，携带-CC基因型患者肿瘤在miR-1253作用下，RPA1表达水平下降，放射线敏感性提高，肿瘤恶性程度降低，预后情况良好。

变异位点rs1131636与鼻咽癌患者总生存时长显著关联

该原创性研究成果以“遗传变异与鼻咽癌生存期：多队列的外显子组水平关联分析”为题于3月底在国际知名期刊Advanced Science上刊登，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员、曾益新院士、麦海强教授为该论文通讯作者。研究团队首次发现RPA1基因可作为新的鼻咽癌预后分子标记物，同时，RPA1是潜在的放疗增敏剂和靶向药物作用靶点。该研究成果为后续开展疾病的精准治疗和药物研发提供了坚实的理论基础，有望最终提高鼻咽癌患者的治疗效果和远期生存率。

超算+组学数据分析和挖掘

在鼻咽癌研究的过程中，贝锦新研究员团队充分利用“天河二号”超级计算机，基于“超算+组学大数据分析”创新方法开展遗传学研究。除了体内/外功能学实验之外，数百例转录组测序和百余例外显子组测序等组学数据的分析和挖掘全部在“天河二号”上进行，以进一步明确RPA1基因变异影响鼻咽癌患者预后的具体分子机制。

贝锦新研究员研究团队

“‘天河二号’超高的并行效率、稳定的计算资源和充足的存储空间使得组学数据的分析在最短的时间内得以完成，生物医学平台方便易用，可靠高效，为该研究的顺利完成和成果的快速发表提供了强有力的支撑”。文章第一作者郭允苗博士介绍道，“在使用超算的过程中，广州超算在资源调配和技术支持服务等方面给予我们非常大的支持，我们相信‘天河二号’未来将会在组学研究、医学大数据分析和精准医疗等领域发挥越来越重要的作用。”

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201903727热门文章推荐┣云上超算——天河二号助推广汽高效研发超算

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图文内容参考自网络

整理撰稿：岳苹

特别鸣谢：贝锦新、郭允苗

微信编辑：岳苹

初审：王栋

审核：万园园

审核发布：李奈青