【原创】药物设计的变构位点之GPCR篇-概述
G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大类的信号受体，是最常用的治疗药物靶标。变构调节分子结合在GPCRs的变构位点相比于传统的正位活性位点提供了选择性特异和高的安全性潜能。最近在GPCR的结构生物学的突破完成了GPCRs中的A、B、C和F类已结合小分子变构调节分子的结构。在变构位点受体-调节分子交互作用详细的知识，对基于结构的GPCR变构药物设计的具有极大的启示意义。今天和大家一起分享一下GPCRs和他们的小分子变构调节分子的结构复合物的总体情况，特别是在变构位点关键的受体-调节分子交互作用。后续我们还将对跨越4个GPCR亚家族的变构位点结构多样性逐一做出了比较。
1
G蛋白偶联受体（GPCRs），由大约1000个基因编码，组成了最大的膜受体家族，每个受体包含保守的七个跨膜（7TM）螺旋，由3个膜外环(ECL1-3)和3个膜内环(ICL1-3)连接。G蛋白偶联受体介导的信号转导是由各种内源性配体触发的，包括神经递质、激素、多肽、趋化因子、脂类、嘌呤、离子、光子，和添味剂。GPCR信号失调与广泛的人类疾病和疾病有关，如中枢神经系统疾病，癌症，心脏病，代谢和炎症性疾病。因此，G蛋白偶联受体是药物开发的重要靶标。
GPCR家族根据基因序列同源性分为4大亚家族：A类（视紫红质样受体），B类（分泌素受体家族），C类（代谢型谷氨酸受体），和F级（the frizzled/taste family）。A类是典型的GPCR超级家族，拥有最大数量的成员。传统的GPCR药物开发聚焦在靶向正位活性位点，是内源性配体的结合位点。在GPCR亚家族的众多成员中，位于胞外或者7TM结构域正位活性位点是高度保守的，阻碍了针对单一GPCR亚型的高度特异性药物的设计。此外，B类GPCRs的内源性配体包含肽，由于正位活性位点平而大，是一种小分子不能紧密结合的药理学难题，非肽分子药物的发展是具有挑战的。
解决这一挑战的一个可能办法是设计特异的变构调节分子用于特定的GPCR亚型,通过结合它们的变构位点，这类位点和正位功能位点在空间和构象上具有较大差异。GPCR亚家族的变构位点的序列和结构的多样性提供了特异性变构GPCR调节药物分子发展的基石。此外，变构调节分子不与内源性配体结合的正位功能位点竞争，只是通过它们在受体上的作用调控内源性正位功能位点的配体作用，不会完全关闭正位功能位点，潜在地减少了副作用的机会。然而，GPCR变构调节分子的开发目前面临着一系列重要挑战，包括变构调节分子SARs（结构-活性关系）的缺乏，变构调节分子的低结合亲和力，将极性和增溶基团（低的log P）整合到变构调节分子的困难，位点出现药物耐受性突变，和物种同系物中变构位点的高度多样性影响模式动物在药效评价中的使用。尽管在GPCR变构调节分子的开发过程中的诸多困难，由于其在选择性和安全性上的巨大优势，近年来仍掀起了GPCR变构调节分子研究热潮，其已发现分子数量成指数增长。
要进行GPCR结构基础上的药物设计， GPCRs变构位点的识别是发掘大量有效和特异性药物的先决条件。在过去的几年中，X射线晶体衍射成为获得GPCR变构小分子复合物（位点）的三维结构的主要方法，大量的在受体工程和结晶体的技术突破促进大量A, B, C, F 类GPCRs变构调节分子复合物晶体结构的解析。这些结构初步解决了“拮抗剂-结合非活性构象”和“激动剂-结合多样性构象（中间态，类似激活，激活）”等困扰已久的机制问题，提供了对变构调节分子对GPCR活性调控机制上的理解。尤其，详细的GPCR受体-变构分子相互作用的阐明对于基于结构的GPCR变构药物设计具有深远意义。
2
已知的18种GPCR晶体结构和它们的变构调节小分子
在上表中，我们总结了当前已经识别的变构小分子位点的GPCR结构的现状。可以预期，随着越来越多GPCRs和它们变构小分子X射线晶体复合物的获得，GPCR变构小分子药物设计将会从各家族内变构位点的结构多样性和特征入手，合理发现具有精准治疗活性的先导化合物和上市药物。
Figure 1. 靶向GPCR Class A 家族蛋白的变构小分子
Figure 2. 靶向GPCR Class B 家族蛋白的变构小分子
Figure 3. 靶向GPCR Class C 家族蛋白的变构小分子
Figure 4. 靶向GPCR Class F 家族蛋白的变构小分子
参考文献
Lu Shaoyong, Zhang Jian. Small Molecule Allosteric Modulators of G-Protein-Coupled Receptors - Drug-Target Interactions. J Med Chem. 2018 Feb 19. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b01844.
【长按识别二维码 • 一起品鉴药物分子设计】