【First-in-class药设系列】选择性HDAC6抑制剂的意外发现和结构基础

HDACs是一类组蛋白去乙酰化酶家族，能催化组蛋白上的赖氨酸发生去乙酰化作用，使得组蛋白的结构变得致密，从而抑制基因表达。HDAC家族多个成员都被认为是癌症治疗的靶点，HDAC6属于IIB类HDACs成员，它作用于微管发生去乙酰化，其活性过高与肿瘤发生发展密集相关。HDAC家族成员的催化位点高度保守，大多数抑制剂开发都受困于选择性问题，因此如何提高HDAC6抑制剂的特异性一直是药物公司的重要关注点。Novartis资助的瑞士FredRich Miesher生物医学研究院的科学家在Nat Chem Biol报道了在通过结构生物学结合分子模建识别HDAC家族间底物位点细微差异的过程中，意外地获得了一类选择性抑制剂(S)-TSA，同时他们也阐明了当前在临床研究的HDAC6选择性抑制剂NextA结合模式，为其后续药物的推进提供了重要基础。

      HDAC6的结构区别于其他HDACs去乙酰化酶的特点是它有两个串联的催化结构域（CD1，CD2）和锌指结构域组成。通过叠合HDAC6结构和其他HDAC蛋白结构可以发现，在CD1和CD2催化位点旁边有一个螺旋结构（CD1的H6和CD2的H25），而其他HDAC蛋白相同位置则没有，因此可以推断该螺旋可能对于抑制剂的识别很重要。除了首次揭示HDAC6的完整结构外，研究人员发现原来认为是HDAC家族的非特异性抑制剂TSA，在HDAC6晶体培养中意外地形成R和S两种异构体分别结合的模式，其中(S)-TSA结合模式在位点中并不像推测的那样保守。根据这一发现，他们进行了系统的生化验证和计算分析，就这样少见地产生了一个从晶体结构培养解析过程中意外发现HDAC6的选择性抑制剂 (S)-TSA的案例。

除了发现新的HDAC6选择性抑制剂(S)-TSA，研究人员还解析了HDAC6和其特异性抑制剂NextA的共晶结构。通过和其他人源的HDAC蛋白结构的叠合，他们认为HDAC6位于口袋旁宽为14A的较浅凹槽和锌离子所在的较深的凹槽之间的高度差不像其他HDAC蛋白那么大，利于锌离子螯合基团的嵌入，并且HDAC6的浅凹槽部分在其他HDAC中都有残基占据该位置，因此会和NextA存在位阻。基于这两点，只有HDAC6能有结合NextA的空间。这也给之后设计HDAC6的特异性的抑制剂提供了结构基础。

 由于HDAC6是一种调控表观遗传非常重要的酶，也是癌症治疗的靶点。这篇文章不仅意外发现了HDAC6的特异性抑制剂(S)-TSA，同时也阐明了HDAC6特异性的小分子抑制剂结合的结构基础。这些结论对于理解HDAC6的生物学功能和靶向HDAC6的药物设计都是很有帮助的。

参考文献

1.   Miyake Y,Keusch JJ, Wang L, Saito M, Hess D, Wang X, Melancon BJ, Helquist P, Gut H,Matthias P. Structural insights into HDAC6 tubulin deacetylation and itsselective inhibition. Nat Chem Biol.,2016, 12(9):748-754.

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