【First-in-class药设系列】2018年获FDA批准新药特点分析

1993-2018年FDA批准的新分子实体（NMEs）和生物制剂许可证申请（BLAs）

美国FDA的药物评估与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）在2018年批准了59种新药，打破了1996年批准53种药物的记录。这源于近几年药物开发人员的累累硕果。FDA的5年平均批准数是每年43种药物，几乎是2009年最低点的两倍。

序号	商品名	通用名	属性	审批类型	研发企业	适应症
1	Lutathera	Lutetium Lu 177 dotatate	生长激素抑制素受体	P, O	诺华	胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
2	Biktarvy	Bictegravir, emtricitabine and tenofovir alafenamide	HIV-1整合酶抑制剂和HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂	P	吉利德	HIV
3	Symdeko	Tezacaftor and ivacaftor	CFTR调节剂	P, O, B	福泰	囊胞性纤维症
4	Erleada	Apalutamide	雄激素受体抑制剂	P	强生	前列腺癌
5	Trogarzo	Ibalizumab	CD4细胞抗体	P, O, B	中裕新药	HIV
6	Ilumya	Tildrakizumab	IL-23抗体	S	太阳制药	斑块状银屑病
7	Tavalisse	Fostamatinib	SYK抑制剂	S, O	参宿制药	免疫性血小板减少性紫癜
8	Crysvita	Burosumab	FGF23抗体	P, O, B	协和发酵麒麟株式会社	X连锁性低磷血症
9	Akynzeo IV	Palonosetron and fosnetupitant	5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂	S	Helsinn Group	化疗所致呕吐
10	Lucemyra	Lofexidine	α2-adrenoceptor拮抗剂	P	US WorldMeds	阿片类药物戒断
11	Aimovig	Erenumab	CGRP受体抗体	S	诺华	偏头痛
12	Lokelma	Sodium zirconium cyclosilicate	除钾剂	S	阿斯利康	高钾血症
13	Doptelet	Avatrombopag	促血小板生成素受体激动剂	P	Dova Pharmaceuticals	血小板减少症
14	Palynziq	Pegvaliase	PAL替代疗法	P, O	马林制药	苯丙酮尿症
15	Olumiant	Baricitinib	JAK抑制剂	S	礼来	类风湿性关节炎
16	NA	Moxidectin	抗寄生虫GABA受体和谷氨酸通道调节剂	P, O	全球健康药物开发	盘尾丝虫病
17	Epidiolex	Cannabidiol	大麻素	P, O	吉瓦制药	Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征
18	Zemdri	Plazomicin	氨基糖苷类抗菌	P	Achaogen	尿路感染
19	Mektovi	Binimetinib	MEK抑制剂	S, O	Array BioPharma	BRAF突变型黑色素瘤
20	Braftovi	Encorafenib	BRAF抑制剂	S, O	Array BioPharma	BRAF突变型黑色素瘤
21	TPOXX	Tecovirimat	病毒p37蛋白抑制剂	P, O	SIGA Technologies	天花
22	Tibsovo	Ivosidenib	IDH1抑制剂	P, O	Agios Pharmaceuticals	IDH1突变型白血病
23	Krintafel	Tafenoquine	8-氨基喹啉抗疟原虫感染药物	P, O, B	葛兰素史克	间日疟原虫疟疾
24	Orilissa	Elagolix sodium	促性腺激素受体拮抗剂	P	艾伯维	子宫内膜异位引起的疼痛
25	Omegaven	Fish oil triglycerides	脂肪酸混合物	P, O	费森尤斯	肠外营养相关胆汁淤积
26	Mulpleta	Lusutrombopag	促血小板生成素受体激动剂	P	盐野义制药	血小板减少症
27	Poteligeo	Mogamulizumab	CCR4抗体	P, O, B	协和发酵麒麟株式会社	真菌病和真菌病综合症
28	Onpattro	Patisiran	TTR导向的小干扰RNA	P, O, B	阿里拉姆制药	家族性淀粉样多发性神经病变
29	Annovera	Segesterone acetate and ethinyl estradiol vaginal system	孕激素和雌激素结合的激素避孕	S	TherapeuticsMD	女性避孕
30	Galafold	Migalastat	α-galactosidase调节剂	P, O, A	爱美医疗	法布里病
31	Diacomit	Stiripentol	GABA再摄取抑制剂	P, O	法国百科达制药厂	Dravet综合症
32	Oxervate	Cenegermin	重组神经生长因子	P, O, B	Dompé	神经营养性角膜炎
33	Takhzyro	Lanadelumab	激肽释放酶抗体	P, O, B	Dyax/Shire	遗传性血管水肿
34	Xerava	Eravacycline	四环素类抗生素	P	Tetraphase  Pharmaceuticals	复杂腹腔感染
35	Pifeltro	Doravirine	非核苷逆转录酶抑制剂	S	默克	HIV
36	Lumoxiti	Moxetumomab pasudotox	cd22定向的抗体-药物偶联物	P, O	阿斯利康	毛细胞白血病
37	Ajovy	Fremanezumab	CGRP抗体	P	梯瓦制药	偏头痛
38	Copiktra	Duvelisib	PI3K抑制剂	P, O, A	Verastem	慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤
39	Emgality	Galcanezumab	CGRP抗体	S	利来	偏头痛
40	Vizimpro	Dacomitinib	EGFR抑制剂	P, O	辉瑞	EGFR突变型非小细胞肺癌
41	Libtayo	Cemiplimab	PD1抗体	P, B	赛诺菲	皮肤鳞状细胞癌
42	Seysara	Sarecycline	四环素类抗生素	S	艾尔建	严重的寻常痤疮
43	Nuzyra	Omadacycline	四环素类抗生素	P	Paratek Pharmaceuticals	社区获得性细菌性肺炎，急性细菌性皮肤和皮肤结构感染
44	Revcovi	Elapegademase	重组腺苷脱氨酶	P, O	Leadiant Biosciences	重症联合免疫缺陷
45	Tegsedi	Inotersen	靶向TTR的反义寡核苷酸	P, O	伊奥尼斯制药	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性
46	Talzenna	Talazoparib	PARP抑制剂	P	辉瑞	BRCA突变的HER2阴性乳腺癌
47	Xofluza	Baloxavir marboxil	聚合酶酸性内切酶抑制剂	P	罗氏	急性无并发症流感
48	Lorbrena	Lorlatinib	ALK和ROS1抑制剂	P, O, B, A	辉瑞	ALK-阳性非小细胞肺癌
49	Yupelri	Revefenacin	长效毒蕈碱受体拮抗剂	S	迈兰公司	慢性阻塞性肺疾病
50	Aemcolo	Rifamycin	安塞霉素抗菌剂	P	可兹莫科技	旅行者腹泄
51	Gamifant	Emapalumab	干扰素γ(IFNγ)抗体	P, O, B	Novimmune	原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症
52	Daurismo	Glasdegib	Hedgehog通路抑制剂	P, O	辉瑞	白血病
53	Vitrakvi	Larotrectinib	TRKA , TRKB 和  TRKC抑制剂	P, O, B, A	拜耳	NTRK-阳性实体瘤
54	Xospata	Gilteritinib	FLT3抑制剂	P, O, B	安斯泰来	FLT3阳性急性髓系白血病
55	Firdapse	Amifampridine	钾离子通道阻断剂	P, O	催化剂制药	Lambert-Eaton肌无力综合征
56	Motegrity	Prucalopride	5-HT4受体激动剂	S	武田制药	慢性特发性便秘
57	Asparlas	Calaspargase pegol	长效天冬酰胺特异性酶	S, O	施维雅公司	急性淋巴细胞白血病
58	Ultomiris	Ravulizumab	补体抑制物	S, O	亚力兄制药	阵发性夜间血红蛋白尿
59	Elzonris	Tagraxofusp	IL-3与白喉毒素融合蛋白	P, O, B	Stemline Therapeutics	母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

P：优先评审；O：孤儿药；A：加速批准；B：突破性药物

与前几年一样，美国监管机构批准的孤儿药和抗癌药比例很高。2018年批准的34种孤儿药占总数的58%，高于5年平均水平45%。抗癌药物占总药物的27%，与5年平均25%持平。16种癌症药物中有13种用于孤儿适应症，占孤儿队列的38%。

  其他被高度认可的治疗领域包括传染病和神经病学。这两个治疗领域在2017年和2016年也获得了多次批准。CDER批准了14种获得突破性治疗指定的药物，占同期的24%，低于29%的5年平均水平。“突破性进展”指的是那些有望在治疗严重或危及生命的疾病方面取得重大进展的药物。

  然而，2018年批准药物的商业潜力并不大。根据Clarivate Analytics旗下Cortellis平台收集的共识销售预测，到2024年或更早的时候，只有两款新获批准的产品有望实现20亿美元或更高的年销售额。另外11种产品的最高销售额将超过10亿美元。相比之下，2017年新批准的产品中有7种有望实现数十亿美元的年销售额，另有9种产品有数十亿美元的销售潜力。波士顿咨询公司(Boston Consulting Group)的年度分析显示，这些新批准的药物的总销量和平均预计销量峰值也在下降。这些分析师预计，今年新批准的药品的最高销售总额为450亿美元，相当于平均每个药物最高销售额只有7.2亿美元。这低于2014年840亿美元的高点，当时每种药物的平均最高销售潜力为16亿美元。最低值是2008年，累计销售额为130亿美元，平均峰值销售额为5亿美元。然而，销售预测是出了名的不可靠，与实际收入相差40%以上。

  具有最大商业潜力的新批准是吉利德科学联合产品Biktarvy，用于治疗艾滋病毒。这种每日一次的药物结合了新批准的整合酶抑制剂双特拉韦和核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂恩曲他滨和替诺福韦。吉利德表示，这是市场上最小的三种药物整合酶抑制剂的片剂。它被批准用于刚接受抗逆转录病毒治疗的成年人，以及那些希望用更方便的选择替代目前抗逆转录病毒治疗方案的人。分析人士预计，到2024年，这种药物的年销售额将达到67亿美元。

  福泰公司的囊性纤维化联合疗法Symdeko也将达到数十亿美元的销售高峰。该产品适用于囊性纤维化跨膜传导调节基因(CFTR)中有两个F508del突变或至少有一个突变对治疗有反应的患者。与Vertex公司的Orkambi(结合了CFTR增效剂lumacaftor和ivacaftor)相比，Symdeko的功效和耐受性得到了改善，预计将推动新组合的接受，分析师预测，到2024年，其年销售额将达到20亿美元。Vertex公司也在研究三剂联合用药，以进一步扩大可治疗的病人数量和预期的商业潜力。

  从科学新颖性的角度看，2018年Alnylam的patisiran作为第一个小干扰RNA(small interference RNA, siRNA)药物获得里程碑式的批准，利用RNA干扰(RNAinterference, RNAi)下调蛋白表达。研究人员于1998年首次发现了RNAi途径，并于2006年获得诺贝尔奖。基于RNA的药物利用RNA诱导的沉默复合物来中和mRNA转录的表达。Alnylam 的patisiran是一种双链siRNA寡核苷酸，它下调了transthyretin(TTR)的表达，TTR是一种运输蛋白，它可以错折和聚集导致遗传TTR介导的淀粉样变。至少其他六种RNAi治疗方法正在三期临床试验中。新一代的药物可能促进治疗效果，以及为有肝脏疾病的患者提供治疗新策略。

2018年，该机构还批准了LonisPharmaceuticals的inotersen，用于治疗遗传性TTR介导的淀粉样变性。Inotersen是一种利用反义机制降低TTR表达的单链寡核苷酸。它是第五个获得批准的反义药物。

  在一场备受关注的竞争中，FDA批准了三种降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂用于偏头痛的预防治疗。第一个过线的是Amgen和诺华的erenumab，它们与CGRP受体结合。几个月后，Teva获得了fremanezumab的批准，礼来获得了galcanezumab的批准。这两种抗体都针对CGRP配体本身。分析人士预计，erenumab和galcanezumab的销量将达到惊人的水平，到2024年分别达到16亿美元和10亿美元。药物开发人员几十年来一直致力于针对CGRP目标的小分子研究，直到他们基于抗体的方法取得成功。

  Erenumab也是第一个获得FDA批准的G蛋白偶联受体(GPCR)靶向抗体，刚刚击败KyowaHakko Kirin的 CCR4靶向淋巴瘤治疗的mogamulizumab。GPCRs是小分子药物最常用的治疗靶点，但它们对抗体开发人员具有挑战性。科学技术的进步使得抗体干预这些靶点成为了可能，目前约有10种针对其他GPCR靶点的抗体已投入临床。

  LoxoOncology和拜耳公司的larotrectinib首次获得批准，该药物完全是针对一种组织不可知的癌症适应症开发的。虽然癌症适应症通常由肿瘤的组织来源决定，但larotrectinib被批准用于所有具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体肿瘤。

  FDA于2017年批准默克PD1阻滞剂pembrolizumab用于所有具有微卫星不稳定性高(MSI-H)特征的肿瘤，但这种免疫疗法当时已经获得批准并在组织依赖的基础上使用。相比之下，Larotrectinib是专门针对组织不可知的适应症开发的。2019年1月，礼来公司收购了Loxo，80亿美元用于购买larotrectinib的版权和公司的其他产品。尽管一些肿瘤学家怀疑，使用组织不可知的药物的机会可能有限，但Loxo等公司正在开发其他一些组织不可知的候选药物。

相比之下，其它获得批准的肿瘤新药将面临更多竞争。Regeneron和赛诺菲的cemiplimab被批准用于治疗皮肤鳞状细胞癌，是第六种在美国上市的PD1-PDL1阻滞剂。尽管如此，分析人士仍预计这种免疫疗法将达到轰动的程度。辉瑞公司的洛拉替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌是进入市场的第五个ALK抑制剂。辉瑞公司的用于治疗急性髓系白血病的glasdegib是进入市场的第三种hedgehog途径抑制剂。值得注意的是，全球卫生部门批准的传染病药物包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的tafenoquine，用于治疗间日疟原虫疟疾，以及Globalhealth的moxidectin，用于治疗河盲症。40年前首次发现的Tafenoquine为从患者体内清除间日疟原虫提供了一种关键的新工具。莫西丁是20年来首个获得批准的治疗河盲症的新药。这两项批准显示了非营利组织如何使用重新利用和重新确定优先级的战略，以低成本推进药物。

  其他突出的传染病批准包括罗氏公司的聚合酶酸性内切酶抑制剂baloxavirmarboxil，这是20年来第一个进入市场的新型流感药物，以及TaiMedBiologics的 ibalizumab，这是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的单克隆抗体。

  GW制药公司的大麻二酚(CBD)是首个获得批准的大麻衍生药物。大麻二酚(CBD)的活性与四氢大麻酚(THC)不同，四氢大麻酚(THC)会导致大麻中毒和欣快感。CBD被批准用于治疗两种罕见而严重的癫痫，LennoxGastaut综合征和Dravet综合征。GW制药公司和其他公司也在开发CBD和THC用于其他适应症的治疗。

  根据2018年的文件提交情况，2019年将会出现另一个强劲的审批群体，尽管不一定会像2018年那么多。截至2018年11月底，保荐人已经提交了43份监管审查申请。目前正在接受审查的药物包括强生公司的快速抗抑郁药埃斯克他命，艾蒙蒙花生过敏治疗AR101，诺华公司的脊髓性肌肉萎缩基因疗法onasemnogene abeparvovec。然而，食品和药物管理局警告说，美国政府的关闭可能会导致监管时限的下滑。这也限制了该机构接受新药申请的能力。

参考文献

Mullard A. 2018 FDA drugapprovals[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, 18(2): 85-89.