【First-in-class药设系列】PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究进展
靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体(mAbs)是16种不同类型和组织不确定性肿瘤的治疗标准。自2017年9月以来，FDA在PD-1/PD-L1单克隆抗体上授予了23个新的批文，4种新的PD-1单克隆抗体已经进入市场，现今全球市场一共9种。这些成绩是由肿瘤学史上一些最大的临床试验项目推动的。本次和大家一起分享一下PD-1/PD-L1单克隆抗体在临床适应症上的研究现状。
自2006年以来，针对PD-1/PD-L1单克隆抗体单独或联合其他药物共开展了3362项试验，其中2975项截至2019年9月仍在进行，计划招募50多万名患者，覆盖大多数肿瘤类型，跨越所有的治疗方法。
目前，有76%进行中的临床试验正在测试PD-1/PD-L1单克隆抗体与其他肿瘤治疗的联合方案，如免疫肿瘤治疗、靶向治疗、化疗或放疗。近年来，因为临床试验领域从单一疗法向联合疗法的转变的趋势，促使FDA批准了14种联合疗法。在过去的两年中，两种新的联合治疗策略得到了FDA批准——针对肾癌和子宫内膜癌的PD-1单克隆抗体和靶向治疗，以及针对肺癌的PD-1单克隆抗体、靶向治疗和化疗。另外，目前有295个其他药物靶点正在与PD-1/PD-L1抑制剂联合测试，2年内增加了136个靶点。
过去两年最常见的三种组合是化疗(235个新试验)、CTLA-4单克隆抗体(186个新试验)和针对血管内皮生长因子(VEGF)轴的治疗(114年新试验)。组合策略最近有四种被FDA批准:两种针对肾癌(pembrolizumab + axitinib，avelumab + axitinib)，一个用于子宫内膜癌(pembrolizumab+ lenvatinib)，一个用于非小细胞肺癌(atezolizumab，贝伐单抗和化疗)，显示出这种组合策略具有潜在广泛效用。
在试验设计方面，每项试验的计划入组患者平均数量在过去6年中有所下降，从2014年的平均429例下降到2019年的129例，说明PD-1/PD-L1的试验规模在变小。试验规模的减少与靶向的主流肿瘤类型(如黑色素瘤、乳腺癌、肾癌以及肺癌)的新试验数量的减少有关。相比之下，更多的试验针对的是罕见的肿瘤类型，这种类型的患者数量要少得多。
研究者通过使用IQVIA管理的55个已完成或正在进行的PD-1/PD-L1临床试验的629个临床站点的患者招募率，计算了在美国,中国,其他六个主要市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国),和亚太地区(澳大利亚、香港、韩国、新西兰、台湾和泰国)的每个临床试验的病人招募率中值。美国的患者招募率最低，可能是由于PD-1/PD-L1单克隆抗体作为护理标准的普及率最高。相比之下，单一治疗试验中国的患者招募率几乎是美国的6倍，而联合治疗的大约是美国的4倍。(请忽略括号内：研究者通过使用IQVIA管理的55个已完成或正在进行的PD-1/PD-L1临床试验的629个临床站点的患者招募率，计算了在美国,中国,其他六个主要市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国),和亚太地区(澳大利亚、香港、韩国、新西兰、台湾和泰国)的每个临床试验的病人招募率中值。美国的患者招募率最低，可能是由于PD-1/PD-L1单克隆抗体作为护理标准的普及率最高。相比之下，单一治疗试验中国的患者招募率几乎是美国的6倍，而联合治疗的大约是美国的4倍。）
中国每年有400多万新癌症病例，大多数中国癌症患者没有接受PD-1/PD-L1单克隆抗体，这意味着中国有资格参加临床试验的患者数量最多。事实上，得益于这些临床试验中患者的快速招募，与其他批准的PD-1/PD-L1单克隆抗体相比，中国公司在中国上市的三种PD-1单克隆抗体(sintilimab，toripalimab和camrelizumab)的临床研究要迅速很多(26 - 45个月)。由于中国最近加入了国际人用药品注册技术协调会(ICH)，在中国进行的试验产生的数据可能会支持其他ICH成员国的市场应用。全球PD-1/PD-L1试验社区应该利用这一宝贵的患者资源来加速临床发展。
综上，PD-1/PD-L1单抗临床试验领域正通过开展更多的试验、联合靶点和癌症类型继续增长。在这个领域中，不同学科的创新汇聚在一起，为患者带来了许多改变实践的治疗方案。随着该领域转向联合治疗，有必要为每种联合治疗策略开发有效的生物标志物，以识别对治疗策略有应答的目标患者。此外，由于大多数使用批准的PD-1/PD-L1单抗方案治疗的患者出现耐药性或复发，因此，该领域应更多地关注针对PD-1/PD-L1耐药性的新组合治疗策略的开发。这些新的生物标记物和治疗方法需要在临床试验中进行测试，而这些临床试验又需要丰富患者的亚群。新兴市场的大量可用患者可以支持更快的试验注册，这最终将为全世界更多的患者带来更有效的PD-1/PD-L1疗法。
参考文献
[1] Yu J X, Hodge J, Oliva C, et al. Trends inclinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors[J]. Nature Reviews DrugDiscovery, 2019