张健课题组在Trends in Pharmacological Sciences上发表“变构-正构”联合的抗耐药策略

传统的药物开发主要针对蛋白靶标的正构位点，它们不可避免地会产生耐药性，削弱疗效并且影响进一步的药物设计与优化。耐药性现今已成为生物医药领域最为棘手的难题之一。随着结构生物学尤其是蛋白质变构学方面的研究的深入，利用变构药物与正构药物联合用药，共同对抗耐药性已经成为药物设计以及疗法开发的新方向。近日，受细胞出版社（Cell Press）旗下期刊Trends in PharmacologicalSciences 邀请，张健等发表了题为“Combining Allosteric and OrthostericDrugs to Overcome Drug Resistance”的文章，系统分析了在利用变构药物与正构药物联合用药在抗耐药方面的策略和进展。

    耐药性一直以来都给药物开发以及医疗卫生领域带来了极大的挑战，它也因此成为了现代生物医药领域亟待解决的难题之一。耐药性的产生是一个极为复杂的过程，它包含了分子，信号通路乃至整个生物体层面的改变。变构药物研发是近年来国际药物研发领域的一大热点，它能够通过影响药物靶标自身的药化性质，改善甚至提高正构药物的药效。更为值得期待的是，利用变构药物与正构药物二者联合用药为解决耐药性的问题提供了前所未有的可能。通过对BCR-ABL, NS5A以及EGFR等临床重要靶标中“变构-正构”联合用药的研究和分析，他们提出相比起传统的单一药物的手段，多种药物联合用药能够实现更广谱的药效，并且可以达到药物之间协同作用，相互促进，实现更好的治疗效果。因此，利用变构药物与正构药物二者联合用药为解决耐药性的问题提供了前所未有的可能。

    该工作中，上海交通大学医学院已毕业本科生（现就读于悉尼大学直博生）倪端为本文第一作者，上海交通大学医学院研究生李云为共同第一作者，张健教授以及陆绍永副教授为本文通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委国家杰出青年基金，重大研究计划及科技部重大项目等的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(20)30038-9