【First-in-class药设系列】2019年全球上市药物的新靶标浅析

为了更好地从2019年在美国、欧盟和日本上市新药的突破性作用机制（Mechanism of action, MoA）中获得启发，我们对这些新药作用的靶标进行分析，并重点归类了采用全新机制的靶标及相应上市新药。

药物	性质	作用机制靶标 （基因名称）	靶标类别	适应症	审批机构
Tenapanor	小分子抑制剂	钠/氢交换因子3（SLC9A3）	转运蛋白	便秘型肠易激综合征	FDA
Sotagliflozin	小分子抑制剂	钠/葡萄糖共转运蛋白1（SLC5A1）	转运蛋白	I型糖尿病	EMA
Voxelotora	HbS聚合化小分子抑制剂	血红蛋白亚基-α（HBA1）	转运蛋白	镰状细胞病	FDA
Selinexora	小分子抑制剂	Exportin  1（XPO1）	转运蛋白	多发性骨髓瘤	FDA
Volanesorsena	降解ASO	载脂蛋白CIII  mRNA（APOC3）	RNA	乳糜微粒血症综合征	EMA
Golodirsena	外显子跳过ASO	dystrophin前体mRNA（DMD）外显子53	RNA	杜氏肌营养不良症	FDA
Givosirana	siRNA	5-氨基酮戊酸合成酶mRNA（ALAS1）	RNA	急性肝卟啉症	FDA
Bremelanotide	肽类激动剂	黑皮质素受体4（MC4R）	GPCR	性欲减退症	FDA
Roxadustat	小分子抑制剂	Egl nine homologues 1, 2, 3 (EGLN1, EGLN2, EGLN3)	酶	慢性肾病引起的贫血和难治性贫血	PMDA
Luspatercepta	重组融合蛋白	生长/分化因子8和11（MSTN， GDF11）	细胞因子	β地中海贫血	FDA
Romosozumab	人源化单克隆抗体	Sclerostin (SOST)	骨形态发生蛋白	绝经后骨质疏松	FDA
Crizanlizumaba	人源化单克隆抗体	P选择素（SELP）	Ca2+依赖性受体	镰状细胞病血管阻塞性危象	FDA
Enfortumab  vedotin	ADC	Nectin 4 (NECTIN4)	肿瘤相关抗原	尿路上皮癌	FDA
Polatuzumab  vedotina	ADC	B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79B ）	肿瘤相关抗原	弥漫性大B细胞淋巴瘤	FDA,  EMA

ADC：抗体偶联药物；ASO：反义寡核苷酸；EMA：欧洲药品管理局；FDA：美国食品药品监督管理局；GPCR：G蛋白偶联受体；HbS ：血红蛋白S；IBS：肠易激综合症；mAb ：单克隆抗体；PMDA：日本制药和医疗器械局。^a孤儿药。

基于这些分类，我们发现在近年来基础研究重要进展的新靶标类型已开始出现进入上市的临床药物，主要包括转运蛋白、RNA靶标和抗体偶联药物，再次体现了First-in-class药物在机制开辟上的巨大优势。在这些新靶标中，转运蛋白（Transporters）类靶标占4个，分别为SLC（Solute Carrier）超家族的钠/氢交换因子3（SLC9A3）和钠/葡萄糖共转运蛋白1（SLC5A1）、血红蛋白α亚基（HBA1）以及核输出受体Exportin 1（XPO1），相应的小分子抑制剂新药为Tenapanor、Sotagliflozin、Voxelotor和Selinexor。转运蛋白已成为比较成熟的药物靶标类型。RNA类靶标占3个，验证了基于通过寡核苷酸降解RNA靶标在临床治疗的可能性，分别为靶向载脂蛋白CIII（apo CIII）mRNA的Volanesorsen、靶向5-氨基酮戊酸合酶mRNA的Givosiran和靶向抗肌肉萎缩蛋白dystrophin pre-mRNA外显子53的Golodirsen。抗体偶联药物（Antibody–drugconjugates, ADC）在临床应用上获得了突破性进展，获批2个新药分别是Enfortumab vedotin和Polatuzumab vedotin，均可将高毒性的微管蛋白破坏药物Vedotin靶向传递到表达nectin4或CD79B的肿瘤细胞，显著降低其副作用。

  从治疗角度看，这些MoA中有9个新靶标是针对罕见病，其中5个针对的是具有血液病表现的遗传性疾病，包括镰状细胞病的两个新靶标：血红蛋白亚基-α和P选择素。特别指出的，还有一些MoA的新药并未能归入上述类别。例如Andexanet alfa与Xa因子抑制剂类的抗凝剂结合，起解毒剂的作用；Pegvaliase是苯丙酮尿症的一种重组酶替代疗法，可代谢苯丙氨酸。

参考文献

Avram S, Halip L, Curpan R, Oprea TI. Novel drug targets in 2019. Nature News. Nature Publishing Group; 2020, doi: 10.1038/d41573-020-00052-w

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