【First-in-class药设系列】药理界的新宠儿—长寿药理学
在过去的三十年里，我们对衰老的理解和控制取得了显著的进步。我们现在知道，衰老具有惊人的可塑性，在动物模型中，通过基因操作、饮食和药物，可以显著延缓衰老。令人印象深刻的是，单基因操作可以使啮齿动物的寿命延长50%，在无脊椎动物中延长10倍。一些通路和机制也与衰老和长寿有关。人为干预动物的这些长寿通路已被证明可以延缓衰老，延长生命和提升健康以及抗病能力，延缓人类衰老可以带来巨大的健康效益和显著的商业价值。因此，抗衰老科学领域出现了爆炸式发展，许多公司都在尝试开发长寿疗法，尤其是药物治疗。这个新兴的领域被称为长寿药理学，现在的挑战是把长寿药物应用到临床上。
一、候选长寿药物的增长
值得注意的是，利用与长寿相关的基因和药物基准数据库的最新数据，模型生物中已知能延长寿命的化合物数量现在呈指数增长。当我们看到模式生物中长寿相关基因的增长似乎趋于稳定时，候选长寿药物的增长就更加值得注意了。也许与长寿相关的新基因的发现已经失去了一些新意。相比之下，现在人们更关注于将衰老的基础生物学结果转化为临床研究，而药理方法是实现临床转化的主要手段。因此，在模式生物中发现的长寿药物数量发生了显著增长。
长寿药物的增长是由两方面推动的：一是学者希望更多地转化，二是越来越多的公司希望利用现在逐渐增长的人工延长寿命的技术手段和基础知识，来实现实际应用。“抗衰老公司”的数量也是在逐渐增长中，2002~2014约20家，目前已经增长到了>50家。目前，投资和资金正流向由谷歌支持的生物技术公司Calico领导的长寿生物技术领域，这可以说是该领域最近令人兴奋的原因之一。针对衰老的研究终于逐渐主流化，成为科学研究的一个既定领域。
研究长寿的药物开发人员通常关注模式生物中与衰老相关的一系列蛋白靶点和通路，包括所谓的衰老特征，这些特征已被广泛应用于抗衰老生物技术。衰老领域最热门的靶点和通路包括氧化应激和线粒体，它们已经被研究了很长时间，而且是抗氧化化合物的作用靶点。衰老细胞也一直被认为是衰老的一种机制，是研究衰老的关键，如端粒和端粒酶在20年前就是衰老领域的明星分子了。尽管对于细胞衰老在人类衰老中的作用仍然缺乏确凿的证据，但最近在小鼠中的实验结果支持衰老细胞在一些组织的年龄相关的退化中发挥作用。根据这些在老鼠上的发现，近些年有了开发senolytic药物(即杀死衰老细胞的药物)的尝试。在减缓衰老的药理学上，人们也在努力研究在饮食限制和其他饮食调控衰老过程中发挥作用的通路和蛋白靶点，如雷帕霉素靶点(TOR)和NAD+，已被认为是介导饮食限制发挥调控健康的重要介质分子，因此，其可能是长寿研究领域令人兴奋的药理学靶点。然而，目前一个担忧是，长寿药理学过于局限于一类相对较小的通路和机制，需要更有创造力地挖掘和丰富潜在靶点和治疗策略。
二、衰老和长寿的临床试验
长寿药物的发现主要是在临床前模型，特别是使用传统的生物医学模型，如蠕虫和果蝇(75%的长寿相关药物来自无脊椎动物的研究)，酵母，小鼠和大鼠。在动物模型上进行长寿实验的一个局限性是，研究对象一般是遗传多样性有限的特定品系，这可能不利于在遗传更多样化的人群中转化为临床应用。尽管如此，除了临床前药物发现，衰老研究领域也正在开展越来越多的临床试验。诺华公司在264名老年受试者中进行的一项初始安慰剂对照临床试验表明，低剂量的哺乳动物TOR受体 (mTOR)抑制改善了免疫功能，减少了感染发生。这项研究引起了科学家们对雷帕霉素抑制mTOR的兴趣。2009年的一项研究发现，在寿命末期的小鼠中，雷帕霉素可以延长其寿命，这一发现可以说是长寿药理学的一个分水岭，它将人们的注意力集中在了雷帕霉素及其类似物(rapalogs)上，而诺华的研究结果反过来又引发了进一步的试验。值得注意的是，2019年，resTORbio在肺部疾病中进行了一项RTB101的III期临床试验，试验失败(NCT04139915)。RTB101是mTOR复合物1 (TORC1)的抑制剂。尽管resTORbio承诺继续进行RTB101治疗帕金森病的另一项试验，但该公司最近与正在进行RTB101针对2019冠状病毒(COVID19)的试验(NCT04584710和NCT04409327)的Adicet Bio合并。除了resTORbio, Unity Biotechnology的senolytic drug UBX0101治疗骨关节炎的临床试验(NCT04349956)也失败了，Unity现在专注于眼科和神经系统疾病，目前，有一个正在进行的试验用于糖尿病黄斑水肿(NCT04537884)。各种学术机构也在进行senolytics用于虚弱和炎症(NCT03675724)、老年受试者骨骼健康(NCT04313634)和阿尔茨海默病(NCT04063124)的临床试验。尽管许多(很可能是大多数)此类试验将会失败，但考虑到全球人口老龄化危机只会变得更糟，所以对长寿的关注不会减弱。
其他几家公司正在进行药物的临床试验，这些药物被假定可以延缓衰老过程，或者至少针对衰老机制。Alkahest靶向时间因子，即随年龄增加或减少的蛋白质，研究对神经退行性疾病的作用(如NCT03713957和NCT03765762)。Bio-Age是一家使用数据驱动方法来确定治疗衰老疾病的药物靶点的公司，该公司正在进行一项使用前列腺素D2抑制剂治疗COVID - 19 (NCT04705597)的II期试验。鉴于这种疾病与年龄密切相关的作用模式，一些抗衰老生物技术公司将重点放在COVID19上并不令人意外。或许，通过对最脆弱的老年人群的关注，新冠病毒将加速长寿产业的增长。目前，许多以老龄化和长寿为背景的其他试验正在计划中。值得注意的是，二甲双胍(TAME)临床试验的靶向衰老，有望为美国食品和药物管理局(FDA)针对衰老的临床试验提供概念证明。FDA允许TAME研究的事实本身就是一个关键的转折点，目的就是开发一个监管框架来测试针对衰老的药物。此外，由于老化本身还不是临床试验的一个合适的终点，TAME的目标是明确一组实际数据，可以用于后续研究衰老的临床试验。尽管在识别衰老的生物标志物方面取得了进展，但将研究成果转化为抗衰老疗法的一个主要障碍是设计合适的临床终点以获得监管部门的批准。此外，即使某一种长寿药物在临床上对各种疾病都有好处，临床试验上是否是最佳药物也是一个巨大的挑战。标示外药物（Off-label prescriptions）和分类为营养补充剂是另一种商业化的途径。
考虑到大量的长寿药物在动物模型中显示出积极的效果，以及进行临床试验的成本和困难，另一个新兴的长寿药理学研究领域是使用基于计算机的方法来预测临床适应症的最佳长寿药物。结合大量公开可用的数据集，各种生物信息和机器学习/人工智能(AI)的方法已经开发出来，可用于获得生物标志物，预测长寿基因，以及在长寿背景下对化合物进行优先排序。考虑到操纵长寿通路和基因可能有副作用(例如，雷帕霉素也是一种免疫抑制剂)，在长寿背景下进行药物重新定位是一个有前景的领域。换句话说，现有药物的新临床指征的发现已经有了一些信息(如副作用)和研究。在未来，关于现有药物抗衰老特性的信息甚至可以用于指导开处方。另一个未开发的领域是在长寿背景下药物/化合物的组合使用。同样，计算的方法可以帮助优先考虑增效药物组合。最后，另一个挑战是个性化用药：能否预测哪种药物(或药物/复方)的理想剂量适合每个患者。
四、未来展望
综上所述，在临床前动物模型中发现的长寿药物数量呈指数增长，显示了新兴的长寿药理学领域的活力和兴奋。长寿产业正在兴起，对长寿药理学的投资也在增加。在动物身上使用寿命较长的药物是否会在副作用最小的情况下对人类产生治疗效果仍是一个问题，而计算方法可以帮助指导实验和临床试验。重要的是，越来越多的临床试验正在测试各种针对衰老机制的药物，对与年龄有关的疾病的治疗作用。这些试验将在未来几年阐明哪些药物能延长健康生命。鉴于世界各地的人们比以往任何时候都活得更长，长寿药理学有望彻底改变日益老龄化带来的人口健康问题。
参考文献
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