李志宏：当微纳电子技术遇到生物医学
撰文 |许秀华
嘉宾简介
李志宏博士，北京大学信息科学技术学院微纳电子研究院教授。主要从事微电子机械系统(MEMS)研究，包括器件及系统设计、加工技术及模型模拟。研究领域包括生物微机电系统（Bio MEMS），射频微电机系统（RF MEMS）等，并且积极的推动国内MEMS产业发展。迄今为止，李志宏教授已经在ACS Nano, Analytical Chemistry，Lab on a Chip, Scientific Reports, Journal of Microelectromechanical Systems, Journal of Micromechanics and Microengineering, Applied Physics Letters等国际著名科技期刊和国际会议上发表了超过200篇学术论文，受邀在国际会议上发表过10多场主题演讲。
“思前想后，觉得这是一次科普的好机会。社会公众对微机电系统（MEMS）技术的了解实在是太少了。”这是李志宏教授破天荒地接受媒体采访的最主要原因。
人工视网膜、蜜蜂背包、深脑刺激、神经箍、电穿孔仪、免疫治疗……一系列目不暇接给的专业名词争先恐后地脱口而出后，李志宏教授却撞上了我们上下求索而不得的目光。这显然加重了他第一次接受媒体采访时的紧张情绪。
李志宏遇到的第一个难题，是如何让我们这些外行记者准确地理解微纳技术，继而尽可能准确地理解他正在从事的交叉学科研究——生物微机电系统（Bio MEMS）。
一神硅虽寿，犹有竟时
“我是长春人，中学学的是俄语。我很喜欢计算机，但北大计算机专业要求第一门外语必须是英语。所以，我就选个名字听起来很有吸引力的微电子专业。”当年懵懵懂懂的中学生李志宏，就这样和微电子结了缘。
“到北大后才知道微电子是什么，之后慢慢地产生了兴趣。”1997年李志宏从北京大学微电子学研究所获得博士学位。之后，他在北大计算机科学技术系微电子所开始了科研生涯。“我喜欢留在学校。做科研每天做的东西都是不一样的，可以东做做西做做，寻找自己感兴趣的研究。另外，北大有比较好的研究生资源，可以教学相长。”
2000年8月李志宏应Norman.C.Tien教授之邀，到美国康奈尔大学作访问学者。一年后，随着Tien教授转到加州大学戴维斯分校继续作访问学者。“我不是海归。真正的海归是指在国外拿到博士学位的，我只是在国外‘洗了个澡’。”2004年8月李志宏返回北京大学微电子研究院继续从事教学和科研工作，并在一段时间内担任了微机电系统研究所的所长。
“我挺喜欢国内的，国内的机会更多。国内做科研的硬件条件并不比国外差，我们所在微电子领域的实验和加工水平在国际上都是一流的。”
书归正传，什么是微电子技术呢？
集成电路是数字革命的中坚力量。微电子技术是20世纪50年代后期随着大型集成电路的出现而发展起来的。今天电脑、手机的核心，都是一小块一小块的硅基集成电路。工欲善其事，必先利其器。微电子技术就是集成电路所需要的“利器”。
把规划中的晶体管、电阻、电容等元件及它们之间的连接导线全部集成在一小块硅片上，然后焊接封装在一个管壳内的电子器件，就得到了一块具有一定功能的集成电路。为了实现微米级电子元器件的有序集成，需要用到氧化、光刻、刻蚀、扩散、淀积等一系列半导体制造工艺，这就是微电子技术。
“这是我的老本行。”李志宏总结道。“对微电子来说，小就是好。”
在微电子领域，“小就是好”是科学家们不懈的追求。2004年，英特尔公司实现了特征尺寸为90纳米的CMOS工业化技术，正式宣告集成电路进入纳电子时代。在2006年，这个数值降到了65纳米，一个CPU里可容纳17亿个晶体管。在2007年，降到了45纳米。在2015年英特尔公司又打破了之前22纳米的记录，上市了14纳米的CPU。而IBM甚至声称做了7纳米的规模化晶体管阵列，可容纳200亿个晶体管。这些产品的出现和发展均得益于以光刻技术为支撑的微电子平面加工工艺。
“神硅虽寿，犹有竟时。”李志宏风趣地说。早在1958年，诺贝尔物理奖得主费曼就就预言了微电子技术在进入纳米尺度后，其发展会遭遇物理瓶颈，在微小的尺度下会有很多研究和应用的空间。尽管那时还几乎没有微电子。“很多东西是有下限没有上限。尺度虽然上限是无穷的，却有小的限度，但秋毫之末，自有乾坤。”李志宏说。
李志宏做了一个比喻，当一个人的大脑功能得以加强，那么大脑增强的功能要通过语言、感知和动作加以体现。在微电子进入纳电子时代后，操纵的中心缩小了，功能强大了，而感知和做出行动的各个单元却没有变小和强大，这显然是一种不匹配。
对科学家来说，这种不匹配，往往意味着科学研究的新机遇。李志宏选择了用微纳米手段处理做非微电子的技术作为自己的研究方向，这就是微纳机电系统。电路处理的是电的信号，能不能处理其他的信号？早期，他致力于传感器的研究。
传感器就隐身在我们日常用品中。李志宏举例说，手机的自动旋转屏幕功能，靠的是所谓的G-sensor，即重力传感器，实际上就是加速度计。可在XYZ三个方向上感受重力加速度。有些电子游戏，如果手机没有自动旋转屏幕功能就没法玩。麦克风是声音传感器，感受的空气疏密所造成的动态压力变化。用于导航的陀螺仪和用于汽车里安全气囊的加速度计都是惯性传感器，区别在于陀螺仪是感受转动，加速度计感受的是平动。而一些化学传感器则可以测定空气中特殊的化学物质含量，从而监测空气污染。微机电技术可以把这些传感器做得又小又廉价，从而可以进入汽车中进入手机中，进入生活的每一个角落。
李志宏所擅长的加速度计传感器等力学传感器研究最后也启发了他在更具挑战的生物医学领域一试身手。
二做研究就要做不一样的
转身做生物微电机系统的研究，源于李志宏对传统传感器使用的创意思维。
微机电系统主要有两类器件：传感器和执行器。麦克风是一类为人熟知的力学传感器，它把接受声音转换成电信号。而扬声器正好相反，它把电信号转化成声音。这类把电转化成其它能量的器件我们称为执行器。我们熟悉的电磁继电器（开关），也是一种典型的执行器，它通过电的作用控制着机械开关的开合，进而又控制着电器的通断。用微机电系统技术实现的微型物理类传感器和执行器已经遍地开花，取得了巨大的商业成功，但微机电系统技术的潜力还远不止于此，它几乎可以与任何学科相结合并产生新的变革。与生物医学领域的结合无疑是其中最具吸引力也最挑战的一个。很多生命过程都与生物电的产生和传导相关，如果将传感器和执行器通过巧妙的设计加以联用，可以模拟生物体内的神经组织，继而控制相应的组织器官，让残障人士重拾失去的机体功能。
生物医学对于微电子背景的李志宏是个陌生的领域，但得益于长年累月的科研积累，从人工视网膜研究开始，李志宏开始了在生物微机电系统的探索，奇思妙想不断。
1人工视网膜视网膜老年型黄斑变性又称为年龄相关性黄斑变性（AMD），患者视网膜光感受器受损，是50岁以上人群致盲的主要原因。至今为止，在现代医学中仍未找到一种本病的确切有效的药物疗法。同时，也不能通过手术的办法像角膜移植一样，进行视网膜移植。生物学家尝试用干细胞进行视网膜细胞再生。目前看来，这种方法还有很长的路要走。
现在唯一可行的办法就是植入人工视网膜。黄斑变性中因视网膜损坏，视细胞接受的光信号不能转化为电信号，大脑接收不到电信号，就不能产生视觉。如果用摄像机代替视细胞采集光信号，然后通过微纳电子技术将光信号转化为电信号，然后再将电信号加在微电极上，用直径100微米甚至更小的微电极再去刺激眼底的神经，大脑就可能会重新产生视觉。这就是人工视网膜的原理。美国一家公司花了15年时间，耗资2亿美元，在2013年获得FDA批准，可以在患者眼睛内植入人工视网膜。由于植入的价格高达10万美元，大部分患者负担不起，目前在美国接受植入的病人仅仅是个位数。在欧洲，2011年就已经批准了人工视网膜的临床应用但是目前接受移植的患者也仅仅有几十位。高昂的价格是一个主要因素。
目前植入的人工视网膜只有60个像素，达到了人工视网膜的第一阶段目标，让患者扔掉盲杖，实现了可以过马路，可以把篮球放入到面前的篮球筐里。目前，全世界的人工视网膜研究正在致力于实现第二阶段的目标，让患者看清楚报纸上的大字，即能阅读报纸标题。
“做研究要做不一样的”。这是李志宏的科研誓言。他在人工视网膜的研发上的独到之处是在柔性衬底的曲面上做出三维微电极。
柔性电极的思想基于眼底并不是一个平面，并且有一定的柔韧性。而硅是硬的，脆的，因此在医疗植入假体上必须借助柔性电子技术。柔性电子也叫做塑料电子，是将有机或无机材料电子器件制作在柔性或可延性塑料或薄金属基板上的新兴电子技术。美国《科学》杂志将有机电子技术进展列为2000年世界十大科技成果之一，美国科学家艾伦黑格、艾伦·马克迪尔米德和日本科学家白川英树由于他们在导电聚合物领域的开创性工作获得2000年诺贝尔化学奖。
有了柔性衬底还不够，必须改进平面的微电极，否则导致人工视网膜与眼底接触不好，产生的刺激电流也不够大。这是目前人工视网膜研究的难点之一。
让电极从衬底上凸起来，设计制造出立体的微电极阵列，这是李志宏的主要工作。这样，一方面可以让人工视网膜与眼底更紧密地贴合，让眼底的受刺激面积更大，更好地发挥人工视网膜刺激器的作用；另一方面则可降低刺激所用的电压，提高患者的安全性和舒适度。
在硅基的平面上做三维电极之前有人做过，但是在柔性衬底上做出三维电极就很艰难。出于生物安全性的考虑，李志宏采用的柔性衬底是聚对二甲苯（Parylene），电极采用的是铂电极，既不会伤到组织，也不会被组织腐蚀掉。
他们的人工视网膜效果怎么样呢？
他们把做出来的人工视网膜植入兔子的眼睛里，6个月后拿出来，把细胞间质洗掉后，发现没有出现任何感染，这验证了生物兼容性非常好。
但是视觉效果如何检验呢？兔子不会说话，不能直接告诉科学家自己的视觉恢复情况。李志宏团队也有办法，他们给兔子打光束，然后用脑电图检测兔子大脑中视皮层的电位变化。如果电位发生了变化，说明植入的人工视网膜发挥了作用，而如果没有反应，则说明人工视网膜失败。结果是：兔子植入的人工视网膜成功了。
“在人工视网膜领域，我只是在863项目的支持下做了很小的一部分工作。”李志宏谦逊地说。接下来的人体实验，李志宏团队受经费限制没有继续往下做。“我们从事的是应用基础，不是直接做产品。但是我们的研究可以为产业提供技术支撑，加速产业的发展。”未来人工视网膜的国产化，将打破国外企业的垄断，大幅度地降低价格，让更多的患者直接受益。
2深脑刺激和睡眠障碍监测在国外，对深度抑郁和强烈的厌食症，有人采用微纳电极对大脑的相关中枢进行刺激，恢复了患者生活以及对吃饭的愉悦感，效果还不错。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。
由于帕金森症的发病部位是深脑，李志宏对帕金森症的设想是用微电极进行深脑刺激，通过给予一定的电刺激，促进患者的临床症状缓解。李志宏这项研究中的亮点是在一个长针上的不同高度配备4-5个微电极，一次刺入，实现了不同大脑皮层深度的监测和采样。
睡眠障碍表现为睡眠量不正常以及睡眠中出现异常行为。成年人出现睡眠障碍的比例高达30%。长期睡眠障碍将严重影响身心健康。搞清楚睡眠障碍出现的原因，才可以对症治疗。这需要对患者的睡眠状况进行脑电图监测。
但是人体皮肤的阻抗很大，为了测量脑电波，需要涂抹电极膏，还有佩戴专门的电极帽，这决定了睡眠监测必须在医院里才能进行。而对睡眠障碍患者来说，睡眠环境的改变，往往会改变睡眠规律。这种择席之痛，往往使得在医院监测的脑电波不能真正反映患者日常的睡眠脑电波情况。
现在心脏疾病可以患者通过佩戴动态心电图设备，在不影响日常生活工作的情况下，进行全天候的监测。针对患有睡眠障碍和其他神经疾病患者，是不是也可以在医院外，监测患者自然状态下的脑部活动？
李志宏想到，问题的症结在于表皮的阻抗。如果采用电极针，刺破表皮层，直接到达真皮层，真皮层的阻抗小很多，这个临床困境也许可望解决。
这个想法可行不可行？与人工视网膜采用的软性电极不同，这次采用的电极要像个针尖一样能刺破表皮。严师出高徒，李志宏的一位学生哥决定用自己的额头来试一试。他将微电极针刺入了自己的额头，果然如愿地采集到了脑电波信号。由于微纳电子技术采用的电子针尖远小于细胞和组织的尺寸，所以不会造成组织细胞的损伤，这是很安全的。
这样，如果把这套监测装置，做成了创可贴样式，贴在患者的额头等脑部表皮上，睡眠障碍患者的日常监测就不必在医院里进行，可以在家里和小诊所内进行。最终发现睡眠障碍的原因，并针对性治疗。
3神经箍瘫痪是身体某些部位运动功能的降低或者丧失。患者的肌肉组织往往是正常的，瘫痪的原因在于支配这些肌肉的神经组织出了问题，即肌肉接收不到来自大脑的信号。既然是神经系统信号传递出了问题，那么采取一定的技术恢复信号传递，是不是就可以让截瘫的患者站起来呢？
利用生物微机电技术可以通过传感器将断路之前的神经信号采集出来，然后将这些信号转化为电信号，传递给刺激器，在刺激器里这些信号再转变为神经信号，用刺激器去刺激相关的肌肉，断路之后的肌肉组织就可以恢复正常机能了。
这就要首先研究周围神经系统的神经束中各段神经所对应的肌肉部位，并且采取有效的手段实现对该段神经的刺激。李志宏设计了神经箍，套在周围神经系统的神经外侧。神经箍的设计，难点在于松紧度。松了监测不到信号，也起不到刺激神经的作用。紧了，直接就把神经勒死了。受到日常生活中常用的尼龙扎带启发，李志宏创意地设计了一个直径可以调整的自锁式神经箍，可以根据神经的尺寸调整神经箍的直径，并在松紧合适的时候自行锁死。利用这种神经箍，他们已经实现了大鼠坐骨神经的分区信号采集，并实现了腿部不同肌肉的刺激。
用微纳米技术控制动物的行为，把动物变成遥控玩具？
之前有人用微纳电子技术研究鸟和大鼠的大脑不同部位的功能所对应的行为模式，继而刺激该部位的大脑皮层，实现控制动物行为。大鼠果然按照指定的路线去行走。
国外有人用微纳电子技术设计了甲虫背包，控制甲虫飞行路线，并且利用背包里的传感器，进行间谍行为。李志宏着力研究的是蜜蜂背包，这项研究是和浙江大学求是研究院合作的。
蜜蜂已经很小了，蜜蜂背的背包只能更小，背包里的物品只能更更小。蜜蜂背包里有GPS、传感器和刺激器。将微电极插在蜜蜂大脑的相关部位，通电翅膀振动，断电翅膀振动停止，由此控制蜜蜂的起降，朝GPS指定的地方去。
这个蜜蜂背包可以监测核辐射区域、微小的幽闭的人类进不去的区域的内部情况，也可以加以改进作为昆虫间谍。这个研究的难度相当大，研究处于起步阶段。
5免疫治疗与DNA疫苗细胞电穿孔是分子生物学实验室的常用技术，然而有了微纳米技术做助力，效果就大不一样了。这个项目上，李志宏研制出了电穿孔仪，初步实现了产业化。
实验室里的生物工程操作，需要将DNA等生物大分子转入细胞内部。但是细胞膜是半透性的，从来不是笑迎八方客，对一些大分子是要关门拒客的。转移DNA，用基因枪注射、电穿孔等物理方法，氯化钙溶液处理等化学方法，病毒转染等生物学方法都可以做到。李志宏研究的是电穿孔方法。给予细胞短暂的电击，让细胞膜内短暂地出现纳米级的孔洞，借此送入DNA。电击消除后，细胞膜又融合起来了。
过去做电穿孔，电压是个难题，电压太高，细胞死掉了，电压太低，细胞膜打不开。对于一些干细胞、T细胞等特别不配合的细胞，电压往往要加到1000伏特以上，细胞损伤很大。而干细胞、T细胞往往是生物工程里经常要操作的重要细胞。
交叉学科的魅力就在于此。基因编辑技术把基因送到这里和那里，对微电子科学家很神奇。微电极可以做到100微米小的电极，甚至10纳米的电极，对于生物学家来说也很神奇。李志宏的电穿孔仪的三维电极微针将电压降到了100伏以下，并且采用三相轮转电场，让电场尽可能地均匀，不仅DNA转染效率高，对细胞也极为安全。可以直接应用到生物实验室常用的96孔板上，大大地提高了实验效率。
除了转基因技术外，目前DNA疫苗，Cart-T免疫治疗，都要用到电穿孔仪。一般地用电穿孔送入DNA疫苗和抗癌药物进入大鼠体内，采用的电压多是100伏左右，大鼠被电的直跳，电穿孔部位的皮肤也会死掉。而采用李志宏的基于三维电极的电穿孔技术，由于柔性电极和细胞表面吻合度很好，并且可以穿透高电阻的表皮层，只需要40伏以下的电压，就可以将药物直接送入肿瘤细胞。李志宏他们进行的大鼠肿瘤抑制试验中，大鼠的肿瘤得到了有效地抑制。而在DNA疫苗，肿瘤的免疫治疗中李志宏的三维立体电极可有效地降低常规的电穿孔针电极带来的组织损伤，并刺激细胞的免疫反应提高到100-1000倍。
6电子皮肤和石墨烯石墨烯是近几年的科技界大热门。
基于之前对力学类传感器的研究底蕴，李志宏尝试用石墨烯结合微纳电子技术研制电子皮肤。这个项目他是和清华大学的朱宏伟教授合作研究的。“这种电子皮肤可以像创可贴一样贴在皮肤表面，测量体温，测量脉搏，还可以测量运动损伤后，肌肉的恢复情况。例如手指的弯曲程度。”
微纳电子技术最核心的是信号采集的准确性。而电信号是最核心的信号。石墨烯虽然名气很大，听起来很美，但是作为力学传感材料，单层石墨烯受力拉伸时，电阻的变化却不大。
朱宏伟想出了巧妙地办法。他们先买来铜网，铜网像纱窗一样，里面有很多空洞。他们在铜网上让石墨烯生长，然后把铜腐蚀掉，这样就形成了石墨烯的网。然后贴在柔性基底上，形成导电层。这样随着受力的变化，石墨烯的电阻的改变会上百倍的提高。两位教授一起，发挥各自所长，把这种结构做成了多种高灵敏的柔性传感器，用来检测不同物体上的形变和力的变化。
李志宏本人曾经腿部受伤。在恢复期，最拿不准的是怎样根据恢复情况合理锻炼。现在,“把电子皮肤贴在受伤部位，然后在医院建立一个数据库，电子皮肤可以将监测到的力学数据会传到医生，医生看到后就可以判断出患者的恢复情况，用电话或者其他远程方式加以指导。”
这个石墨烯网做成隐形眼镜，就可以检测青光眼患者眼压的大小，一旦眼压升高，即采取及时的治疗和处理。贴在手腕上、脑动脉、颈静脉上，可以测量血压、脉搏。
三重要的是能听懂对方在说什么
听完李志宏的介绍，我们感到，对微纳机电系统似乎有了些许的了解。“这里有些工作我才刚刚起步，成绩实在乏善可陈。”李志宏羞涩地搓着手，谦逊地说。“我是一个没有故事的人，科研之路不坎坷不辉煌。”
做交叉学科研究，就不是干一行专一行这么简单，必须要学习其他学科的知识，要合作。
谈及合作，他说，“国内科研合作精神与国外差得比较远。在国外，看到感兴趣的题目，给对方发个电子邮件。然后约个时间，坐在一起聊聊，也许就谈成合作了。合作主要是基于双方的学术思想是否契合，不会在乎彼此的知名度和科学界地位。”
李志宏刚转到生物这一块时，也感到了隔行如隔山的艰难。他恶补生物学，自学分子生物学。“最重要的是找到了好的合作伙伴。”他和北大分子医学研究所合作。“他在一定程度上了解微电子，我在一定程度上了解生物学。合作不是要变成对方的专家，关键是有共同语言。能听懂对方在说什么。”
现在国内合作艰难，主要和科研体制有关，太在乎论文发表数量和第一作者。“每个人手头的文章数量都不多，是短缺经济造成的。如果每个人手头的论文都很多了，大家不那么在意论文的第一作者，学校也不那么在乎论文总数之时，科学家之间的合作就会顺畅很多。”
作者简介
许秀华，资深科技记者，本杂志编辑部主任，中国科普作家协会会员，中国生物工程学会会员。出版过《爱妻宝贝健康录》、《超级农业》、《卢良恕院士传》等多部科普著作。并以《转基因，给世界多一个选择》获得2014年全国优秀科普作品奖。
本文刊登在《今日科苑》杂志2016年1月刊《科技人物》栏目。
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