下一代细胞免疫疗法看今朝，展未来
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聚焦医药投研
根据医药魔方数据，2021 H1全球细胞疗法领域涉及融资约60起（包括IPO融资），总融资金额超73亿美元，其中国内超20亿美元。
根据公开资料我们整理了今年美股细胞治疗领域IPO情况（不完全统计），不难发现CAR-T疗法屈指可数，取而代之的是NK细胞疗法、TIL疗法以及干细胞衍生细胞疗法等新一代产品。
图1 2021年美国细胞治疗领域IPO统计（来源：公开资料，丰硕创投整理）
2021年可谓是中国细胞免疫疗法的发展元年，复星凯特与药明巨诺两款CAR-T产品国内获批上市，同时新兴企业不断涌现，一级市场融资中热度不减。总体趋势来看，国内B、C轮的融资以相对技术较为成熟CAR-T疗法为主，A轮及更早期的融资中则出现NK、TIL、TCR-T等更多创新细胞疗法的身影。
图2 2021年国内细胞治疗领域融资不完全统计（来源：公开资料，丰硕创投整理）
我们对以上美股IPO融资规模最大的两个代表企业Sana、Lyell，以及国内原启生物、西比曼生物进行简单分析。
Sana Biotechnology
Sana的创始人与管理团队来自JUNO医疗，即Breyanzi（BMS/Celgene）、瑞基奥仑赛的原研企业。Sana通过体内细胞工程以及体外细胞技术两大技术平台解决基因递送与细胞治疗的瓶颈，开发新一代细胞疗法。
图3 SANA Biotechnology 产品管线（来源：公开资料）
体内细胞工程：通过Fusogens技术将荷载引入目标细胞中，本质上是利用患者的身体作为生物反应器来制造CAR-T细胞，从而解决了当前细胞疗法制造复杂性。除了制造CAR-T细胞外，还能改造肝细胞、造血干细胞治疗肝脏、血液疾病。
Sana竞争对手——Ensoma公司则致力于开发下一代体内基因治疗，核心技术为Engenious™载体。在Ensoma发表的研究成果中，提出一种β-地中海贫血的基因治疗方法：研究人员利用药物将小鼠造血干细胞（HSC）从骨髓募集至血液中，并在血液中注入基因工程腺病毒感染HSC，感染后并返回骨髓，改造后的HSC可持续存在骨髓中并分化为功能正常的红细胞。Ensoma在今年2月份与武田制药达成合作，开发下一代体内基因治疗（1千万美元股权投资与潜在1亿美元预付款，额外12.5亿里程碑）。
体外细胞工程：低免疫技术通过阻断细胞表面MHC I/II表达以及过表达CD47（模仿肿瘤细胞表面过表达CD47的免疫逃避效应）实现，利用低免疫技术对异体T细胞或iPSC进行改造与分化，获得通用型细胞免疫疗法以及糖尿病、中枢神经系统、心血管疾病的细胞疗法。
Sana管线产品都还处于临床前研究阶段，预计明年将递交IND进入临床研究。Sana上市定价为25美元/股，早期股价最高涨到43.5美元，市值近80亿美元（传奇生物近期巅峰市值仅80亿出头），近两个月股价回归至20~25美元之间。
图4 SANA Biotechnology 上市以来股价走势（来源：雅虎财经）
Lyell Immunopharma
无独有偶，Lyell创始人Rick Klausner 博士与首席研发执行官Stan Riddell同样来自JUNO医疗。Lyell致力于开发治疗实体瘤的细胞疗法，通过Gen-R（基因编辑）和Epi-R（体外表观遗传重编程技术）两个技术应用于CAR-T、TCR-T、TIL疗法，解决细胞疗法在实体瘤中疗效不佳的问题。
图5 Lyell产品管线（来源：公司官网）
Lyell两大技术旨在克服限制过继性细胞疗法治疗实体瘤疗效的两大障碍：T细胞耗竭和缺乏持久的细胞干性（T细胞丧失持续增殖、自我更新和分化为效应状态以消除实体瘤的能力），从根本上改善治疗实体肿瘤所需的T细胞特性。目前Lyell已与GSK达成合作（预付款2.5亿美元以及15亿美元的里程碑），利用Lyell的技术平台对GSK的TCR-T细胞疗法进行改进。
Lyell管线产品还处于早期研究，预计将在明年递交IND进入临床研究。Lyell上市定价为17美元/股，市值约41亿美元；11月10日股价为12美元市值为28.75亿，上市5个月跌去30%市值。
图6 Lyell 上市以来股价走势（来源：雅虎财经）
国内细胞治疗领域上市的企业不多，产品与技术主要集中在传统CAR-T疗法，此文中便不再赘述。我们从未上市的企业选择，公开资料较多的原启生物与西比曼生物先进行介绍。
原启生物
原启生物成立于2015年，于2019年获得启明创投8000万元Pre-A轮独家投资，今年1月完成超2亿元A轮融资。原启生物拥有包含TIL平台与UCAR-T平台在内的4个抗体&细胞技术平台。目前已经建立了包含8款抗体、7款CAR-T疗法、3款TIL疗法以及1款UCAR-T疗法共19款候选产品管线，其中PD-L1/4-1BB双抗以总额1.43亿美元授权于德琪医药。
图7 原启生物细胞疗法产品管线（来源：公司官网）
西比曼生物
西比曼生物2014年在纳斯达克上市（NASDAQ:CBMG），2019年底宣布启动私有化，今年2月在完成退市。9月便完成1.2亿美元A轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金、红杉资本、云峰基金领投。管线中包含双靶点CAR-T疗法、TCR-T疗法、TIL疗法以及干细胞治疗产品。
西比曼在6月份ASCO公布anti-CD19/CD20CAR-T疗法I期临床数据，在r/r B-NHL（n=25）中ORR=92%，CR=84%，6个月PFS=87.3%；其中DLBCL(n=23)ORR=91.7%，CR=83.3%；样本量虽小，疗效数据明显优于已经上市CD19 CAR-T，不良反应中，NT与3级CRS的发生率也一定降低。（来源：资料1、资料2）
图8 西比曼生物细胞疗法产品管线 （来源：公司官网）
基因细胞疗法作为医学革命的下一代浪潮被推到了风口，但已上市的CAR-T产品存在明显的短板，包括实体瘤疗效有限、个性化定制成本昂贵、CRS等副作用明显等。替代传统CAR-T疗法的新一代细胞疗法蜂拥而至，在新一代技术革命的风口之上，细胞治疗领域很难融不到资金，因此国内一级市场融资热度不减。
国外TCR-T疗法已有Adaptimmune、Immunocore公司即将递交BLA申请，NK细胞疗法有Immunitybio、FATE公司产品稳步迈入后期临床、TIL疗法也有Instil Bio以及Lovance进入临床后期并取得积极结果。国内目前属于“快速跟随”状态，仅传统CAR-T领域发展比较成熟，但下一代产品还在萌芽期。尽管目前对于CAR-T疗法下一代产品的研发策略上大同小异，但各家技术不同，最终临床效果如何还未可知。
10月7日，FDA暂停了 Allogene 正在开展通用型细胞疗法的临床试验，原因是在一例患者检测中发现CAR-T细胞携带染色体异常。基因突变是非常严重问题，但目前还未能确定染色体变化是何时以及如何出现。新一代细胞疗法的理想非常丰满，但现实中面临更高的技术要求与制备要求，国内“快速跟随”的未来还存在不确定性。这一点从美国“细胞治疗股”上市后股价走势同样可以看出，在没有看到“产品”落地或确切的临床数据前，二级市场的投资都十分谨慎。Allogene临床试验暂停的消息爆出后股价跌了39%，连带影响了其他同类型公司的股价。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考资料
2. Safety and efficacy of a novel anti-CD20/CD19 bi-specific CAR T-celltherapy (C-CAR039) in relapsed or refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma(B-NHL)
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