TOP 10：RNA公司
The following article is from 生物工艺与技术 Author 开朗的豌豆射手
介绍国内外生物制药行业的大小事。
本文节选自《Top 10 RNA-Based Biopharmas》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
在各种学术机构和公司中，研究人员花了大约20年的时间研究基于RNA的药物和疫苗，直到COVID-19为他们中的许多人提供了将所有研究应用于患者的机会，并得到了渴望抗击大流行的政府和监管机构的支持。
对两家曾经默默无闻的公司来说 - 2018年上市的Moderna和一年后上市的BioNTech - 这个机会已经转化为数十亿美元的新收入。因此，这两家公司在今年GEN评选的专注于RNA的顶级生物制药公司中，远远超过了其它上市公司。
这些公司和许多其它公司将从基于RNA的疫苗和药物中赚取了数十亿美元。这在一定程度上是因为COVID-19继续为他们的信使RNA (mRNA)疫苗和加强针创造市场。其余部分反映了这些公司和其它公司不断扩大的基于RNA的管线，这反映在Moderna最近为其巨细胞病毒(CMV)疫苗III期试验的首名患者提供了给药。
上月发表的一份报告BCC研究预计基于mRNA的疫苗和治疗药物的市场规模将从今年的467亿美元，增加到2026年的1013亿美元，复合年增长率(CAGR)达到16.8%。
还有一些公司在2021年启动了与RNA相关的合作，这些公司也有望赚到数十亿美元。就在新年的第六天，罗氏集团的成员基因泰克（Genentech）同意应用Ribometrix的发现平台来发现、开发和商业化针对RNA靶点的小分子药物候选药物，这一合作可能为位于北卡罗来纳州达勒姆、基于RNA的小分子治疗药物开发商带来超过10亿美元的收入。
截至11月12日，礼来已经与规模较小的、以RNA为重点的合作伙伴启动了两项此类合作。今年5月，礼来承诺出资12.5亿美元(包括2500万美元的预付款)，与英国MiNA Therapeutics合作开发小激活RNA (saRNA)药物，针对礼来在癌症、糖尿病、免疫、神经退行性疾病和疼痛等五个关键治疗领域的至多五个靶点。四个月后，礼来与ProQR启动了一项高达13亿美元的合作(其中5000万美元是前期投资)，并利用ProQR的Axiomer® RNA编辑平台开发编辑性寡核苷酸。
以下是GEN更新的基于RNA生物技术的顶级公司榜单，包括基于各种形式的RNA的疫苗和药物的开发商，以及基于RNA平台技术的开发商。
这份榜单包括5家最大的上市公司和5家最大的私营公司。上市公司的排名是根据监管备案文件中披露的2020年和2021年(主要是第一季度至第三季度)的总收入进行的，包括产品或服务的销售，以及合作和研发活动的收入。
私营公司的排名是根据它们筹集的总资金进行的，这些资金由公司自己披露，包括在新闻声明中，以及在对GEN调查的回应中，同时核实了其它来源编制的数据。没有在截止日期前对这些问题做出回应的公司，使用外部来源信息中的最高数值。
在这个榜单中还包括了几个“后起之秀”，他们要么在最近几个月筹集了大量资金，要么展示了他们的技术的积极数据，或者与合作伙伴开展了重要的新合作。
每个公司都列出了他们最近的主要活动。
让我们来看看这三年来这个领域发生了多大的变化：在GEN2018年发布的首个榜单中，2017年和2018年前三个季度，五大上市公司共创造了15.36亿美元的营收。相比之下，榜单上排名前五的上市公司在2020年和今年前三个季度的总收入为31.18亿美元。
私营企业的总资本增长速度要慢得多，到2018年，前五名的总资本达到17.15亿美元，三年后达到20.34亿美元。
Top 5上市公司
5. Sarepta Therapeutics
销售额：2021年Q1 – Q3：~5亿美元；2020年：5.4亿美元
Sarepta Therapeutics长期专注于杜氏肌营养不良症，并有三种可跳过特定外显子的反义寡核苷酸获得FDA审批。三款产品 - EXONDYS 51 (eteplirsen)、VYONDYS 53 (golodirsen)和AMONDYS 45 (Casimersen) - 在第三季度为Sarpeta带来了强劲的收入，该公司将2021年的营收指南提高了约7000万美元，至6.05亿 - 6.15亿美元。同样在第三季度，Sarepta针对SRP-5051推出了其MOMENTUM关键试验的B部分 (SRP-5051-201; NCT04004065)，该公司的下一代肽偶联二胺吗啉代寡核苷酸 (PPMO)，用于外显子51可跳过杜氏肌营养不良患者; 以及EMBARK (SRP - 9001 - 301; NCT05096221)，是Sarepta的杜氏微肌营养不良基因疗法SRP-9001的关键试验，该试验与罗氏合作开发，合作金额高达28.5亿美元。三种获批药物是Sarepta 42个项目中14个RNA项目的一部分。
4. Alnylam Pharmaceuticals
销售额：2021年Q1 – Q3：5.86亿美元；2020年：4.93亿美元
Alnylam创始人兼首席执行官John Maraganore博士在10月份宣布，计划在年底过渡到顾问委员会的角色，由MBChB总裁Yvonne Greenstreet接任。他的成就包括制定了多个五年计划(最近的一个是Alnylam P5x25)，通过这些计划，该公司已经为罕见和流行疾病提供了基于RNA的药物。其中包括遗传性转甲状腺素介导(hATTR)淀粉样变伴多神经病变，Alnylam在10月27日报道了在评估vutrisiran的HELIOS-A III期试验(NCT03759379)中18个月的阳性顶线结果。RNA干扰 (RNAi) 药物在8月提前完成了针对ATTR淀粉样变性合并心肌病的HELIOS-B III期试验(NCT04153149)的招募。Alnylam 的patisiran也在III期APOLLO-B研究(NCT03997383)中寻求治疗这一适应症，该产品于2018年以ONPATTRO®获得批准，用于成人hATTR淀粉样变性多发性神经病变。
3. Ionis Pharmaceuticals
销售额：2021年Q1 – Q3：3.7亿美元；2020年：7.29亿美元
Ionis Pharmaceuticals第三季度扩大了后期管道至7三期项目，并承认tofersen(授权给Biogen)错过了VALOR III期试验的主要终点 (NCT02623699)，其用于1型超氧化物歧化酶(SOD1)肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者，Biogen将评估下一步。但Biogen和Ionis补充说，tofersen在多项次要和探索性指标(包括运动功能、呼吸功能和生活质量)中显示了疾病进展减缓的迹象。11月，公司启动了其配体偶联反义（LICA）药物olezarsen的第二阶段III期试验(CORE; NCT05079919)，其旨在治疗严重高甘油三酯血症患者。今年7月，Ionis通过从BicycleTherapeutics获得的技术许可，扩大了其LICA药物平台，前期付款4500万美元，包括对Bicycle价值1100万美元股权投资。
2. Moderna
销售额：2021年Q1 – Q3：112.6亿美元；2020年：8.03亿美元
Moderna的股价在11月3日至12日期间暴跌33%，原因是投资者对其COVID-19疫苗的分销延迟、收益低于分析师预期以及与美国国家卫生研究院(NIH)和Arbutus Biopharma的专利纠纷感到不安。然而，在过去的一年里，Moderna的COVID-19疫苗(以及辉瑞/BioNTech的疫苗)展示了基于RNA的生物药可以成功颠覆该行业。Moderna的销售额从2019年的6021万美元和2020年的8.03亿美元成倍增长 (约三分之二来自联邦生物医学高级研究和发展管理局的赠款资金)。Moderna的mRNA临床管线包括37个正在开发中的项目，覆盖34个候选产品，包括21个正在进行的临床研究。10月，Moderna的6-RNA疫苗mRNA-1647成为该公司进入“CMVictory”III期试验(NCT05085366)的第二种 (也是除COVID-19疫苗之外的第一个) 候选疫苗。
1.BioNTech(2018年以私营企业上榜)
销售额：2021年Q1 – Q3：134.44亿欧元(153.84亿美元)；2020年：4.82亿欧元(5.52亿美元)
BioNTech首席执行官兼联合创始人Ugur Sahin 11月10日告诉分析师：“过去18个月已经证明了我们的mRNA疫苗技术的力量、灵活性和速度。” 与Moderna一样，BioNTech的销售额随着COVID-19疫苗的开发而大幅增长。截至11月2日，BioNTech和合作伙伴辉瑞共交付了20多亿剂BNT162b2，这是该公司公布的30个项目中22个候选mRNA之一。BioNTech第三季度营收60.87亿欧元(69.66亿美元)中，COVID-19疫苗占了99%，该公司将2021年该疫苗的营收预期从159亿欧元(182亿美元)上调至160亿 - 170亿欧元 (183亿美元 - 195亿美元左右)。BioNTech的RNA技术已经成功扩展到肿瘤治疗领域，与罗氏集团成员Genenetch合作进行了一项自体基因cevumeran (BNT122/RO7198457)的II期试验，这是一种辅助结肠直肠癌免疫疗法。
Top 5 私营公司
5. Nutcracker Therapeutics
总融资：2.19亿美元
虽然Nutcracker Therapeutics自去年宣布融资6000万美元以来一直很安静，该公司还一样悄悄地于9月3日通知了美国证券交易委员会其融资了1.445亿美元 – 准确来说，是144499977美元 – 而其目标融资是2亿美元(199999994美元)。Nutcracker通过一种基于微流体的生物芯片平台开发RNA疗法，它正式而恰当地称其为ACORN，非正式地称其为“GMP-in-a-box”。ACORN是一种计算机控制的RNA生产系统，从目标核酸序列开始，在专用的、一次性生物芯片上生产优化的纳米颗粒封装RNA疗法。根据Nutcracker的介绍，所有的步骤都是在一个自动化的、完全隔离的微流体路径中完成的，与传统的生物反应器生产方式相比，能够在更小的占地设施内快速放大、高效生产高质量的产品，并降低运营成本。
4. Deep Genomics
总融资：2.37亿美元
Deep Genomics表示，今年7月，该公司完成了由软银愿景基金牵头的1.8亿美元C轮融资，扩大了其基于人工智能发现平台开发“可编程”RNA疗法的工作。该公司专注于将人工智能和机器学习应用于遗传疾病的“转化”RNA疗法的编程和筛选。Deep Genomics的研究项目包括四种中枢神经系统疾病的临床前候选项目 - 帕金森病、儿童癫痫、Niemann-Pick病C型和额颞叶痴呆 - 以及两种代谢紊乱疾病，Wilson病和难治性痛风。该公司还与BioMarin Pharmaceutical合作了四个未公开的临床前项目，合作价值亦未公开。这次合作让BioMarin有机会获得Deep Genomics每个项目的开发和商业化权利。
3. Sirnaomics （圣诺制药）
总融资：2.7亿美元
在过去的13个月里，Sirnaomics已经获得了两笔1.05亿美元的融资 - 2020年10月完成的D轮融资和7月完成的E轮融资。该公司表示，E轮融资金额将用于继续开发新型RNAi疗法，用于治疗各种人类疾病，包括癌症、病毒感染、纤维化和代谢性疾病。资金也将用于开发其递送平台，并扩大其大规模生产能力，以支持其处于不同临床阶段的管线。其管线由STP705和STP707领衔，目前正处于包括癌症和纤维化在内的12种适应症的临床阶段。Sirnaomics总部位于美国马里兰州盖瑟斯堡，在中国苏州和广州设有子公司。
2. Laronde
总融资：4.9亿美元
Laronde在法语中是“圆形”的意思，这解释了他们设计的一种新型RNA的方法，这种RNA是圆形的，而不是线性的。Laronde的Endless RNA (eRNA)是一个多功能合成RNA平台，旨在指导细胞在体内表达所需的治疗蛋白。由于eRNA没有游离端，不会被免疫系统识别，所以是稳定的，可使蛋白质表达时间比线性RNA长。去年9月，Laronde首席执行官Diego Miralles医学博士对记者表示：“我们讨论的是几周到几个月的时间。”今年8月，Laronde完成了由Flagship Pioneering牵头的4.4亿美元B轮融资，其于2017年推出了该公司，并于今年5月将其从隐形模式中带了出来，承诺向这家初创公司提供5000万美元。
1. Abogen Biosciences（艾博）
总融资：8.175亿美元
今年8月，Abogen宣布完成了一项令人瞠目的“超过7亿美元”的C轮融资，参与融资的主要是亚洲的投资公司，以及礼来旗下的礼来亚洲基金。总部位于苏州的Abogen表示，公司打算利用这笔资金，与Walvax Biotechnology（沃森）合作开发的COVID-19 mRNA候选疫苗；同时，推动更多疫苗和肿瘤治疗项目进入临床；并巩固Abogen在中国mRNA治疗领域的“领先地位”。虽然在中国新冠疫苗研发企业中，其国际知名度相比科兴（CoronaVac）和国药集团（BBIBP-CorV和第二个候选产品）较低，但Abogen于今年4月将其疫苗推进到了III期临床试验(NCT04847102)。
值得关注的公司
Arrowhead Pharmaceuticals
Arrowhead Pharmaceuticals通过其靶向RNAi分子 (TRiMTM)平台开发RNA干扰(RNAi)疗法。在截至6月30日的9个月里，营收约为1亿美元，在截至2020年9月30日的财年中，营收约为8799万美元。11月15日，Arrowhead公司发布了I/II期 (NCT04720534)数据，显示靶向载脂蛋白C-III的ARO-APOC3 (APOC3)“可能是一种很有前途的RNAi治疗药物，用于[严重高甘油三酯] sHTG，每3个月或6个月给药一次。”合作伙伴Janssen Pharmaceuticals分享的II期试验 (NCT03982186) 数据显示，最高200 mg剂量的小干扰RNA(siRNA)治疗药物JNJ-3989 (原ARO-HBV)可导致74.7%的患者达到<100 IU/mL的乙型肝炎表面抗体 (HBsAg)。今年6月，Arrowhead将ARO-XDH授权给Horizon Therapeutics，用于治疗不受控的痛风。通过合作，Arrowhead可能获得高达7亿美元(预付4000万美元)的收益。
Dicerna Pharmaceuticals
即将被诺和诺德(Novo Nordisk)以33亿美元收购的Dicerna Pharmaceuticals未能跻身顶级上市公司之列，2021年Q1- Q3的营收为1.52亿美元，2020年为1.64亿美元。11月12日，Dicerna宣布，该公司与礼来于2018年启动的一项潜在价值37亿多美元的合作，为前两个靶点提供了原理证明，该合作基于心脏代谢疾病、神经退行性变和疼痛的10多个靶点开发新的治疗方法。9月，Dicerna在一项I期试验 (NCT05021640) 中给第一批受试者用药，以评估DCR-AUD，Dicerna针对酒精使用障碍的GalXC RNAi治疗候选药物。1个月前，Dicerna报告了其关键PHYOX2试验 (NCT03847909)的阳性顶线数据，表明nedosiran，其针对原发性高草酸尿的GalXC RNAi治疗候选药物，与安慰剂相比，尿液中草酸(Uox)排泄比基线显著降低。
Locanabio
Locanabio使用基因疗法传递RNA结合蛋白系统，用于纠正严重神经退行性疾病、神经肌肉疾病和视网膜疾病中的RNA“信息”。今年5月，Locanabio在ASGCT会议上报告了积极的体内临床前结果，展示了一种通过腺相关病毒血清型9 (AAV9) 载体递送的新型PUF RNA结合蛋白系统在消除肌强直性营养不良1型小鼠模型 (DM1)中的有毒CUG重复时是安全且有效的。除了DM1之外，Locanabio的管线还包括针对亨廷顿氏症、1型脊髓小脑共济失调症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (靶向C9orf72基因的ALS)、额颞叶痴呆和视网膜疾病的候选药物。Locanabio已经筹集了1.59亿美元的总资本，其中大部分来自于2020年12月的1亿美元B轮融资。
ProQR
今年9月，ProQR找到了一家大型制药公司合作伙伴，即礼来开始与这家荷兰公司合作，基于该公司的Axiomer® RNA编辑平台，发现、开发和商业化用于肝脏和神经系统遗传疾病的RNA疗法。此次合作为ProQR带来了5000万美元的预付款，并可能产生高达12.5亿美元的研究、开发和商业化里程碑式付款。“除此之外，还有很大的合作空间，”ProQR创始人兼首席执行官Daniel A. de Noer告诉记者，Axiomer设计用于实现RNA中单核苷酸的编辑，以一种高度针对性和特异性的方式，其基于旨在招募作用于RNA的内源性腺苷脱氨酶(ADAR)至疾病相关RNA中所选目标腺嘌呤的编辑寡核苷酸（EONs）。
Shape Therapeutics (ShapeTX)
2015年8月，Shape Therapeutics (ShapeTX)与罗氏(Roche)展开了一项价值30亿美元的合作，将其RNA编辑平台RNAfix™以及潜在地利用其AAVid™技术平台用于下一代组织特异性AAV，以开发针对阿尔茨海默病、帕金森病和罕见疾病的基因疗法。该公司的管线针对52个涉及这些疾病和其它疾病的基因，包括Rett综合征、Stargardt病、α -1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、杜氏肌营养不良和囊性纤维化。ShapeTX技术平台广泛实现了RNA靶向、RNA编辑和RNA替换，为患有遗传性疾病的患者提供了大量未满足需求的服务。总部位于西雅图的ShapeTX在7月完成了1.12亿美元的B轮融资，并称这些资金将使其能够继续构建RNA技术平台，并通过合作加快发展。
Stoke Therapeutics
Stoke Therapeutics给“两个人才能跳探戈”这句话赋予了新的含义，就像靶向增强核基因输出(TANGO)平台一样。该研究平台已经生成了与pre-mRNA结合的反义寡核苷酸，帮助目标基因产生更多的蛋白质。Stoke解释说，通过选择性地恢复蛋白质水平，它可以治疗多种疾病，在这些疾病中，患者拥有一个健康的基因拷贝和一个无法产生必需蛋白质的突变拷贝。11月8日，Stoke推出了第二种临床候选药物STK-002，用于治疗常染色体显性视神经萎缩(ADOA)。今年早些时候，Stoke报告了其I/IIa MONARCH试验(NCT04442295)的积极中期数据，该试验评估了其在患有Dravet综合征的儿童和青少年中的第一个临床候选药物STK-001。单次上升剂量组(10mg、20mg、30mg)的11例患者中，8例惊厥发作频率降低。
原文：A.Philippidis, Top 10 RNA-Based Biopharmas. Genetic Engineering & Biotechnology News, 2021.
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