PROTAC研发掀热潮，创新转型正当时
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继PD-1、CAR-T 之后，全球掀起了PROTAC 药物的研究热潮。国内PORTAC 药物的研发也在如火如荼开展，据不完全统计，目前布局PROTAC 技术的公司近30家，有些已步入了临床阶段。作为一种借助泛素-蛋白酶体系统将给定目标蛋白质降解的新技术，相比传统的蛋白抑制剂、PROTAC最大的优势之一是能够靶向难以成药的靶点或突变蛋白，以及传统不可靶向的靶点比如转录因子、骨架蛋白等。据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC 只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它。
PROTAC 分子由靶蛋白配体、连接子和E3 泛素连接酶配体3 部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3 泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。PROTAC 在进入细胞后，其结构中的POI 配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3 连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。与几种典型药物的作用机制相比，它的优势在于：
一
连接子（Linker）
2020 年10 月发布的文章《Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review》中指出，PROTAC 连接子结构中最常见的是不同长度的PEG 和烷基链，分别是大约54%和31%的占比。
全球PROTAC 常用Linker结构占比
二
E3 连接酶
人基因组编码超过600 种E3 泛素连接酶，而目前用于PROTAC 设计的E3 连接酶（VHL、CRBN、IAPs、MDM2）寥寥无几，如何拓展可用于PROTAC 技术的E3 泛素连接酶是未来PROTAC 研究所面临的一大挑战。如今，寻找具有特异性的E3吸引着众多来自学术界、工业界人士的关注。目前已经发现了一系列具有特异性的E3，包括在骨骼肌中表达的KLHL41，在神经系统中表达的RNF182、TRIM9，以及在肿瘤中表达的CDC20、CIAO1、WD82。
三
靶点情况
据不完全统计，全球目前在研的PROTAC近200种，在研究靶点上，依据数量依次是：BET、AR、BTK、ALK、EGFR、ER、MEK、MDM2、Bcl-xl、Bcr-Abl等。
四
“四驾马车”及重点药物介绍
目前，PROTAC 药物在全球暂无相关产品获批。进展最快的是靶向蛋白质降解剂的“四驾马车”：Arvinas、Kymera、C4 Therapeutics（简称“C4T”）、Nurix。
1、Arvinas
Arvinas 创立于2013年，专注于肿瘤和神经退行性疾病领域，代表产品是ARV-110、ARV-471 和ARV-766。ARV-110 是全球最早进入临床的PROTAC 蛋白质降解剂，靶向雄激素受体（AR），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前正处于临床II 期临床阶段；ARV-471 靶向雌激素受体蛋白（ER），目前正在开发用于治疗局部晚期或转移性ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌，2021 年7 月22 日Arvinas 与辉瑞就ARV-471开发达成了高达20.5 亿美元的合作协议。ARV-766 同样靶向AR，目前处于I期临床阶段，有望在年底前完成1期剂量递增研究。
Arvinas的研发管线
2、Kymera
Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus 平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域，代表产品包括KT-474、KT-413、KT-333 和KT-253。。KT-474 是一款靶向IRAK4，目前处于I期临床阶段，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等，且该项目已与赛诺菲达成合作。KT413 一款称为IRAKIMiD 的创新蛋白降解疗法，将IRAK4 降解与免疫调节性酰亚胺药物（IMiDs）的活性结合，用于治疗复发/难治性B 细胞淋巴瘤患者，同时有潜力成为针对携带MYD88 突变的DLBCL 患者的首个精准疗法。KT-333是一款靶向STAT3的有效的、选择性双官能团的小分子蛋白降解剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤、以及自身免疫性疾病和纤维化疾病。
Kymera的研发管线
3、C4 Therapeutics
C4T创立于2015年，利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。公司专注于肿瘤领域，代表产品有CFT7455、CFT8634 和CFT1946。CFT7455是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解剂，旨在以更高的亲和力与E3 泛素连接酶Cereblon 结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。CFT8634是一种针对 BRD9 的口服生物可利用的BiDAC降解剂，用于治疗 SMARCB1 干扰的癌症，包括滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的癌症，目前已在 1/2 期临床试验中第一位患者给药。CFT1946是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。
C4T的研发管线
4、Nurix
Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白质调节平台，基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品是NX-2127 和NX-5948。NX-2127是BTK 和Aiolos 的双重降解剂，可以赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者，2022年6月，Nurix宣布NX-2127在临床Ia期剂量爬坡试验中取得积极结果。NX-5948 是一款更强效的BTK 降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎。临床前研究数据显示，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。
Nurix的研发管线
五
国内重点企业及药物简介
在这一波席卷全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，有部分中国新药公司出现在国际最前沿、显得格外亮眼。珃诺生物的管线已有产品推进到临床1/2 期，与国际PROTAC 龙头Arvinas处于同一阶段。此外，还有5 家公司的管线推进到临床1 期，分别是冰洲石生物、百济神州、开拓药业、海创药业和海思科。
国内研发情况
1、百济神州
百济神州在成立10 余年间，从一家小型创新药企发展为同时具备研发、规模化生产、商业销售全产业链能力的Bio-pharma，成为在纳斯达克、港交所、上交所三地上市的企业。公司开发多种新技术平台，其中包括CDAC，即嵌合式降解激活化合物， 又称PROTAC。CDAC 平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3 连接酶可降低剂量限制毒性，克服E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673 对BTK 的靶向降解能克服C481S耐药，有望突破BTK 抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673 具有良好的药理学特性、生物利用度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。
百济神州的研发管线
2、开拓药业
开拓药业成立于2009 年，于2020 年在香港联合交易所上市，以AR和肿瘤相关疾病为核心，研发创新药物。GT20029 是国内首款获批临床的PROTAC，也是全球首个外用的AR-PROTAC，在中国和美国均处于临床I 期试验阶段，用于治疗雄激素性脱发和痤疮，通过降解雄激素受体蛋白，可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。在临床前研究中，GT20029 显示出的有效性优于其他小分子AR 拮抗剂，在局部产生疗效的同时能够有效减少系统的药物暴露。
开拓药业的研发管线
3、海创药业
海创成立于2013年，是一家专注于肿瘤、代谢性疾病等重大治疗领域药物研发的国际化创新药企业，以开发具有重大临床需求的Best-in-class、First-in-class药物为目标，目前研发管线涵盖前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤领域以及痛风、慢性肾病等代谢疾病治疗领域。公司凝聚技术优势，逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台等四大核心技术平台。公司是国内较早进行PROTAC 技术研发的企业，已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker，在PROTAC 分子结构设计、化合物合成已具备丰富经验。基于PROTAC 平台，共布局了3 款产品。进度最快的是HP518，是一个降解AR 的治疗前列腺癌的口服PROTAC 药物，旨在解决前列腺癌的耐药性，开发出更好的前列腺癌药物，解决未满足的临床需求，目前正在澳大利亚开展临床I 期试验，首先开发针对AR 点突变的mCRPC二线治疗或三线治疗，再将其适应症扩展到前列腺癌的早期治疗，使其成为Best-in-class 药物。HC-X029 同时降解全长AR 和AR剪切突变体包括AR-v7，可以进一步解决前列腺癌的耐药性问题，目前处于临床前研究阶段。HC-X035 是靶向降解SHP2 的PROTAC药物，能够特异性的结合SHP2、诱导其降解，抑制肿瘤细胞的形成、生长，从而达到治疗肿瘤的目的，目前处于临床前研究阶段。
海创药业的研发管线
4、海思科
海思科成立于2000 年，于2012 年在深交所上市，逐渐由仿制药企业转变为创新药企业。HSK29116是我国首个进入临床研究阶段的PROTAC 药物，获批IND 时间仅比C4、Nurix 等国际领衔Biotech 落后不足3 个月。HSK29116 不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题，有望为B 细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益。目前HSK-29116 在中国开展I 期临床，4 月18 日其在美国的IND 申请获FDA 许可。海思科布局的PROTAC 的项目有超过20 个，布局的靶点囊括BTK、IRAK4、BRD4、AR、EGFR、KRAS、ALK、CDK4/6、EZH2、PARP、Bcr/Abl、STAT3 等。
海思科的部分PROTAC管线
5、冰洲石生物
冰洲石（AccutarBio）成立于2015年，致力于运用通过深度学习和物理建模的方式在海量数据上进行训练得到的计算模型来替代生物学和化学实验，以此来显著加速创新药研发。利用自有的AI药物研发平台，AccutarBio已搭建起全链路AI制药平台，打通了小分子药物临床前研发的各个环节，包括虚拟筛选、药物属性预测、化学逆合成,、药物优化、老药新用等。目前已在美国、上海布局了AI计算实验室、生物实验室、结构实验室和化学实验室。公司的重点药物包括AC0682和AC0176。其中，AC0682是一款口服生物可利用的雌激素受体蛋白降解药物，开发用于治疗乳腺癌。2021 年12 月，宣布AC0682 在美国的1 期临床试验研究完成首例患者给药。AC0176是一款雄激素受体蛋白降解药物，开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），2022年4 月，冰洲石生物科技宣布启动AC0176 的1 期临床试验。
6、珃诺生物
珃诺生物成立于2018年下半年，由具有丰富工业界经验的留美博士团队创建，专注于开发分子伴侣介导的蛋白质降解技术平台，目前已有多个全球创新的新一类小分子抗肿瘤化合物进入临床或处于临床前开发阶段。RNK05047 是一款选择性靶向BRD4 的first in class，通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台CHAMP开发，正在开发用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者，1/2 期试验将于2022 年上半年开始招募患者。
7、其它