控制生物钟的分子机制 # 2017 年诺贝尔生理与医学奖是怎么回事
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文：siaga（名古屋大学神经科学博士生）
编辑：X君
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017
2017年诺贝尔生理与医学奖授予了杰弗里·康纳·霍尔（Jeffrey Connor Hall），迈克尔·莫里斯·罗斯巴什（Michael Morris Rosbash），和迈克尔·沃伦·扬（Michael Warren Young)， 以表彰他们发现生物体控制昼夜节律的分子机制方面做出的卓越贡献。
"for their discoveries of molecular mechanisms controlling the circadian rhythm".
三位获奖科学家的简介（来自维基百科wikipedia）：
杰弗里·康纳·霍尔（Jeffrey Connor Hall，1945年3月3日生于纽约布鲁克林），美国遗传学家。于1971年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，于1974年成为布兰代斯大学教员。于2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖，后再于2017年与同属美国籍的迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬共同获得诺贝尔生理学或医学奖。1984年他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。他们还揭示出该基因所编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化。
迈克尔·莫里斯·罗斯巴什（Michael Morris Rosbash，1944年3月7日－）美国遗传学家。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因，1990年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。 1998年，在果蝇中，他们发现了周期基因、时钟基因。 2003年当选为美国国家科学院院士。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。2017年与霍尔及同属美国籍的迈克尔·扬共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
迈克尔·沃伦·扬（Michael Warren Young，1949年3月28日－），美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位，1978年起任洛克菲勒大学教员，后成为该校副校长。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖，后再于2017年与同属美国籍的迈克尔·罗斯巴什和杰弗里·霍尔共同获得诺贝尔生理学或医学奖。1984年他的团队克隆出果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。扬之后的研究还揭示了更多生物钟相关基因，以及它们产物的运作情况。
事实上，这三个人关于昼夜节律（生物钟）研究的科学成就早在2013年就曾经得到了广泛的认可，三人共同获得了2013年另一个国际重要科学大奖，有着“东方诺贝尔奖”之称的邵逸夫奖生命科学与医学奖。所以他们获得2017年的诺贝尔奖并不意外。
什么是昼夜节律（生物钟）呢？
地球自转一周是24小时，生活在地球上某一地域的动植物接收到的光照变化有固定的周期，因此地球上的几乎所有生命，为了适应昼夜变化都发展出了自己的一套调节自身生理和行为活动的模式。比如，牵牛花四点开花，向日葵在日落之后会低头，昙花一现往往出现在晚上八九点左右；雄鸡黎明报晓，猫头鹰昼伏夜出，招潮蟹在潮水到来之前出现在洞口，危地马拉的一种鸟每隔30分钟就会叫一阵子，人的体温从白天到夜晚呈现周期性的变化，小鼠的肺部抗氧化通路也会受生物钟调控有节律的开启或者关闭。
视交叉上核 (SCN, suprachiasmatic nucleus) 是哺乳动物（包括人）最重要的“生物钟”，它调节动物与昼夜节律相关的行为活动。科学家发现，通过组织损毁技术捣毁视交叉上核之后，动物的生理和行为昼夜节律就会消失，证明了视交叉上核的必要性；恢复它或者移植别的动物的视交叉上核，该动物的生物节律又可以恢复，证明了视交叉上核对生物节律控制的充分性。老年人通常有或多或少的睡眠障碍，激素和行为的昼夜节律紊乱等等表现，这多被认为是视交叉上核的活动改变引起的。
而且人的智力活动也受到生物节律和睡眠需求的双重影响。大多数人在劳累了一天之后，会感觉疲乏，注意力和记忆能力下降，工作效率下降，因为此时逐渐上升的内在睡眠压力逐渐压倒了保持大脑清醒的神经信号，从而使大脑难以保持最佳的工作状态。但是，为什么有些人在早上的智力表现最佳（称为晨型人或者百灵鸟），另一些人则在傍晚表现最佳（称为夜型人或者夜猫子）呢？
科学研究表明，与夜型人相比，晨型人在清醒的时候睡意到来的更早， 在睡着的时候睡意也消退的更快。比利时和瑞士的研究者用功能核磁共振的方法研究了晨型人和夜型人的的大脑之后发现，睡意很可能是因为蓝斑核（Locus Coeruleus）和视交叉上核 （suprachiasmatic area) 的活动减弱引起的。 在清醒10个小时之后，与夜型人相比，晨型人的与注意力有关系的脑部区域的活动性下降的更早，从而导致动作反应时间的增加。与晨型人相比，夜型人的这两个脑区维持活跃的时间更长（或者说疲劳感的到来相对延后），夜型人在傍晚时刻这两个区域的活动依然较高，因此能维持较高的注意力。
好了， 通过以上解释，想必大家对于昼夜节律（生物钟）已经有了一定认识了。
果蝇开启的诺奖级昼夜节律研究
那么今年的诺贝尔奖为什么要授予用果蝇来进行的昼夜节律研究呢？ 一只小小的果蝇如何促进了人类对于昼夜节律的理解？ 它有哪些重要意义呢？
在上世纪沃森和克里克刚刚发现DNA的双螺旋结构的时代，人类对于基因和行为之间关系的认识还非常模糊。人类个体的差异是否取决于遗传因素？ 是否是由基因的不同引起的？ 行为是否由单个基因调控？ 相信现在的人大多数对此已经有了一定认识，但是那个时候的科学家还是一片茫然，观点对立时常发生。
现代神经生物学的奠基人之一西莫尔·本则尔(Seymour Benzer)创造性地将果蝇引入了行为学的研究，通过诱导突变和遗传选择，首次发现了单个基因的缺失就可以引起许多行为的重大改变，比如昼夜节律，求偶，学习和记忆等等。对，就是在他的实验室第一次发现了调节昼夜节律的单个基因周期基因period (per), 本届诺奖得主之一的杰弗里·康纳·霍尔（Jeffrey Connor Hall）曾在他的实验室做过博士后。而这些研究成果大多都可以推广到高等动物包括人类自身。这些研究从根本上革新了行为遗传学领域，对认识人类的行为和大脑疾病起到了难以估量的促进作用，也让那些当初怀疑果蝇的研究不会对人类行为的理解有任何帮助的人彻底改观。
2013年的邵逸夫奖和2017年的诺贝尔奖之所以授予杰弗里·康纳·霍尔（Jeffrey Connor Hall），迈克尔·莫里斯·罗斯巴什（Michael Morris Rosbash），和迈克尔·沃伦·扬（Michael Warren Young)， 就是因为他们在过去的三十多年里，沿着西莫尔·本则尔(Seymour Benzer)开辟的道路，对调控昼夜节律的基因进行了深入的研究，揭示了这些基因运作的分子机制。而这些基因和机制的发现之所以重要到了要被诺贝尔奖认可一下的高度，是因为这些机制不仅适用于果蝇，也广泛适用于地球的各种生物，低级生物，高级生物，还有人类。
关于这次诺奖研究的核心基因，周期基因（period)研究的时间线：
1971年，西莫尔·本则尔(Seymour Benzer)和他的学生Ronald Konopka在1971年第一次发现引起果蝇昼夜节律异常的基因period(per)。
1984年，本届诺奖得主杰弗里·康纳·霍尔（Jeffrey Connor Hall）和迈克尔·莫里斯·罗斯巴什（Michael Morris Rosbash）合作分离出了period 基因；与他们处于激烈竞争的另一个研究组，本届诺奖另一位得主迈克尔·沃伦·扬（Michael Warren Young)带领的研究小组也在同一年分离出了period 基因。
得到period基因之后，霍尔和罗斯巴什又发现了period基因编码的蛋白质PER会在晚上积累（增多），而在白天降解（减少），意味着蛋白质PER的表达水平和昼夜节律存在某种相关性。因此他们提出假设，蛋白质PER会抑制period基因的表达（自体负反馈⊙o⊙）。模型如下图所示。
然而，这个简单而诱人的模型却不得不回答一个关键问题，因为period基因启动的位置在细胞核里，蛋白质PER是在细胞质里表达的，那么蛋白质PER是如何进入细胞核抑制period基因启动的？
这时候，迈克尔·沃伦·扬 （Michael Warren Young）出来救场了。1994年，Young 发现了第二个调控昼夜节律的基因timeless (tim)。timeless基因编码的蛋白质TIM对于维持正常的生物节律是必要的。然后经过一系列精巧和复杂的工作，Young 证明了蛋白质PER会和TIM结合，然后一起进入细胞核抑制period基因的活动（如下图所示）。从而回答了上面的自体负反馈是如何形成的这个问题。
此外，Young还发现了另外一个基因doubletime, 它编码的蛋白质DBT能够延缓蛋白质PER在细胞中的积累，从而也就可以调控PER积累的周期，使其与24小时尽可能地接近。
综上，
霍尔，罗斯巴什和Young三个人不仅分离克隆出了第一个生物节律基因period, 和另外两个重要的生物节律基因timeless和doubletime, 而且通过实验解释了他们编码的蛋白质调控昼夜节律的分子机制。这些机制不仅适用于果蝇，而且广泛适用于各种低级高级生物，包括人类。
因此，2017年诺贝尔奖生理医学奖授予了这三个人。
该项诺奖研究的引领作用
1997年，在哺乳动物老鼠和人身上也发现了周期基因period， 而per基因就表达在视交叉上核SCN，其表达随昼夜节律变化而变化，显示了哺乳动物和果蝇调节昼夜节律高度的同源性。有趣的是，1997年美国的一位日裔科学家高桥找到了控制老鼠昼夜节律的新基因clock, 1998年霍尔和罗斯巴什随后也在果蝇体内找到了老鼠clock基因的同源基因Jrk基因。可见关于昼夜节律的研究，老鼠和果蝇相互启发，相互验证，共同加深了人们对生物钟机制的理解。
事实上，由于以上研究的发轫，带动了一大批关于昼夜节律的研究，迄今为止已经发现了一系列关于生物钟调控的重要分子。下图揭示了这些分子在转录和翻译水平的调控机制。
尽管从分子层面上来讲人们对于生物钟调节的机制已经有了一定认识，但是因为哺乳动物的视交叉上核SCN 有成千上万个细胞，从细胞层面和神经环路层面来揭示昼夜节律依然充满 52 29412 52 15290 0 0 3578 0 0:00:08 0:00:04 0:00:04 3578团，有待深入研究（如下图所示）。
人类体内内在的生物钟不仅调节着我们的荷尔蒙水平，睡眠，体温，和新陈代谢，而且深刻影响着我们的行为。比如本文开始提到的晨型人和夜型人的例子，坐飞机需要倒时差"jet lag"，上班族加班引起的代谢紊乱，老年人失眠无法入睡，等等等等。2016年science上的最新研究报道，在果蝇体内发现了调控睡眠的分子开关，两个分别叫做sandman 和shaker的蛋白质。这引起了对治疗人类失眠的热切希望，因为针对这两个蛋白有望开发出新型的安眠药。理解和解决昼夜节律引起的问题有着切切实实的需求，由果蝇所引出的对昼夜节律的研究虽然极大的加深了我们的认识，但是对于它的彻底理解以及取得应用性成果依然任重而道远。
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