百年催产素新成果，一条社交神经环路
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撰文：星期五、Azure
编辑：shin
伴随人类社会的发展更替，神学和哲学也发展了数千年，而其中关于人类社交天性的探讨，更是闪烁着无数先贤智慧的光辉。人的社交天性不同于动物所共有的生存本能，无论是动机、行为过程还是对结果的评价，社交行为都更为复杂，也因此一直带有较多的“主观”色彩，从古代亚里士多德的伦理学、儒家推崇的“仁义”，直到马克思提出 “人的本质是一切社会关系的总和”，才从唯物史观的角度给出了哲学上的客观定义。
那么，人类社交行为的生物学背景又是什么呢？人和动物的行为差异又如何在生物学层面的得到解释呢？毫无疑问，这个问题应该由神经科学家来回答。但是社交的复杂行为以及大脑神经网络（neural network）的复杂结构使得问题的解决困难重重。最近，来自斯坦福大学的Malenka与Diesseroth合作，成功通过光遗传学技术（optogenetics）解析了一条调控小鼠社交行为的催产素神经元环路（neural circuit）。用光刺激神经元，可以让成年小鼠更愿意亲近幼崽。
著名“感情灵药”---催产素（oxytocin）
图1：用特定光刺激催产素神经元后，成年小鼠表现为更愿意亲近幼崽，改自网络（1）
1906年，英国生理学家Henry H Dale首次报道了垂体提取物有促进子宫收缩的作用。1928年，Oliver Kamm等人在垂体后叶提取物中成功分离出抗利尿激素和催产素。自此之后，近百年的科学研究发现了催产素多种多样的功能：从刺激子宫收缩加快分娩，到促进分娩和泌乳，再到维持依赖型亲子关系，再到维系和谐的伴侣关系，甚至是促进非亲、非同种族间的亲社会行为等等。
在催产素作用相关的通路方面，研究发现催产素由下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）分泌，并作用于富含催产素受体的区域。
如下图
图2：图中黑色箭头所示人脑中催产素的作用通路[2]
脑中富含催产素受体的区域包括了与多巴胺能奖赏动机相关的区域，即上图的中脑皮质边缘系统的腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）和伏隔核(Nucleus Accumbens, NAcc）。
多巴胺能奖赏系统（dopamine system）与享乐和强化成瘾（包括药物，性经历，巧克力，商品和吸引人的面孔）的动机相关联(3)。多巴胺能奖赏系统在进化过程中是非常保守的，这就使得小鼠成为研究奖赏系统的一种好的实验模型。所以科学家们认为，也许催产素让个体把对方当做了“会成瘾的药物”，进而不断促进彼此的社交行为不断产生、不断激化。
然而随着精神疾病临床试验的开展，却发现催产素的实际临床效果并不理想。为了进一步解析催产素对行为的影响机制，科学家们将研究重点放在从神经环路水平解析催产素的作用部位及数量。
光遗传学：“神经环路的研究，由我来守护”
图2：光遗传学的模式图，改自网络（4
光遗传学技术的出现为神经科学的研究提供了新的方法，即实现了在体情况下的准时刻、准位点刺激神经元，从而观察特定神经元的活动对整体行为的影响。
在最新的研究中，Malenka等人设计了一系列实验，借助光遗传学技术，他们定位了小鼠脑中一条催产素促进社交行为的神经环路---PVN中催产素神经元发出轴突，投射到VTA中多巴胺能神经元，再由多巴胺能神经元发出轴突投射到NAcc。
实验中，他们首先识别出从PVN投射到VTA的催产素神经元。
通过使用催产素受体抑制剂或敲除VTA神经元的催产素受体，小鼠对幼崽的嗅探活动明显减少，表现为社交倾向减弱。而且这些干预措施并不影响小鼠鉴别放有可卡因笼子的能力（即多巴胺系统的奖赏成瘾功能）。
用光刺激PVN催产素神经元仅显著增加小鼠对幼崽的打探活动及共处时间，并不影响对空笼子（或玩具鼠模型）的偏好或增强非社会性的用鼻子压杆获取食物的动作频率，这表明了催产素释放本身不会引起小鼠愉悦感的产生。
图4:社交偏好的实验示意图[5]，光刺激小鼠PVN催产素神经元，小鼠对幼崽的嗅探行为增多及相处时间增长
而刺激/抑制向VTA多巴胺神经元投射的PVN神经元轴突，同样的，小鼠对幼崽的嗅探行为会明显增加/减少，表现为社交倾向增强/减弱。
不仅如此，在应用催产素受体激动剂后，向NAcc投射的VTA多巴胺神经元中细胞自发放电活动也显著增加。
于是Malenka等人认为，在新的社交接触时，PVN可以向VTA释放催产素，增强VTA向NAcc投射的多巴胺神经元兴奋性，进而向NAcc释放多巴胺，从而促进社交接触。而在无社交环境的情况下，单纯的催产素分泌增加，并不影响多巴胺系统的动机和强化等行为。
Hung等人的数据揭示了催产素框架内的统一性和复杂性，为了避免过渡解读催产素的影响，要指出的是：1. 即使是在NAcc外壳部的多巴胺能过程也可以代表多种感觉状态(6)。 Malenka等人实验中所指的“奖赏”，指的仅仅是小鼠与陌生动物相处的动机，催产素的释放与小鼠是否感到愉快无关。因此，这项研究仅说明了上述环路与陌生动物相处的动机之间的联系。2. “亲社会”一词原指某个人特别友善或慷慨（比如无私奉献），而在本实验中仅表示小鼠“更愿意”进行社交行为，并不涉及互助行为。
写在最后
啮齿动物的研究通常仅涉及明确简单的关系、本能自然的过程（交配和生殖），而对于我们人类来说，这只是社交行为极少的一部分，人类的“奖赏”“动机”行为更加复杂，行动前的思考也更多(7)。不仅如此，催产素的分布和作用机制不仅在物种之间有着明显不同，甚至在男女之间也会有差异(8)，在人的一生的不同时间段也会有变化。而多巴胺作用体系也有多个系统，多巴胺的不同受体也具有显著不同的特性。以上种种原因，都导致有许多科学家还没能成功在人类研究中复现动物表现出催产素与社交行为的类似联系(9-11)。
鉴于这些复杂性，科学家们仍需进行大量的工作来揭示这个“神秘而又难以捉摸”的系统中隐藏着的更多细节。不过我们并不需要沮丧，科学研究本来就是循序渐进的过程，而且光遗传学技术的出现更是极大的促进神经环路的解析。相信随着更多技术的涌现和科学家们的共同努力，终有一天神经网络会被全面解析，到时候就可以在更大范围内进行大脑调控，来改善认知功能、治疗身心的顽疾。
来源于优酷《中华小当家》
REFERENCES
1. Baylor College of Medicine. Diet, the Microbiome, and Autism. https://www.youtube.com/watch?v=bmR_aQhHJLU. (2016-6-16)
2. Stephanie D. Preston. The rewarding nature of social contact. Science 357,1353-1354, 2 (2017).
3. S. D. Preston, M. L. Kringelbach, B. Knutson, Eds. The Interdisciplinary Science of Consumption (MIT Press, 2014).
4. 练磊。35张图，看懂肠道和大脑的魔性关系，绝对涨知识.。http://www.sohu.com/a/49610284_243437. (2015-12-21)
5. L. W. Hung et al. Gating of social reward by oxytocin in the ventral tegmental area. Science 357, 1406 (2017).
6. K. C. Berridge, T. E. Robinson. Parsing reward. Trends Neurosci. 26 ,507 (2003).
7. S. D. Preston. The origins of altruism in offspring care. Psychol. Bull. 139, 1305 (2013).
8. M. Numan, T. R. Insel, The Neurobiology of Parental Behavior (Springer-Verlag, New York, 2003).
9. M. H. Van IJzendoorn, M. J. Bakermans-Kranenburg, A sniff of trust: meta-analysis of the effects of intranasal oxytocin administration on face recognition, trust to in-group, and trust to out-group. Psychoneuroendocrinology 37, 438 (2012).
10. G. Nave et al., Does Oxytocin Increase Trust in Humans? A Critical Review of Research. Perspect. Psychol. Sci. 10, 772 (2015).
11. M.J. Bakermans-Kranenburg, M. H. vanIJzendoorn. A sociability gene? Meta-analysis of oxytocin receptor genotype effects in humans. Psychiatr. Genet. 24, 45 (2014).
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