回忆正离我而去———运动真的能延缓阿兹海默症吗？
作者丨rebellion98
审稿丨insoulter
编辑丨夏獭
“再不去运动脑子就坏掉了！”，从小到大，身边的长辈都在跟我们强调运动的好处，仿佛运动是一项包治百病的活动。减肥？去运动。脑子不好使了？去运动吧。想要延年益寿？还是去运动吧。
近几年来，健身的风潮渐渐兴起，日益壮大的健身达人群体和应运而生的运动装时尚无一不表明人们比以往更认同健身是一种提高生活质量的方式。比起久坐不起的上班族或宅居一族，热爱泡健身房的人更容易因健美匀称的身材而备受青睐。
我们都知道运动的好处是什么——加速身体的新陈代谢、提升心肺能力等等。的确，适当的运动强度和次数能够强身健体，但爸妈朋友圈里面广为流传的“运动能预防记忆衰退”是不是真有其事？这一切的背后究竟是朋友圈里的风言风语还是板上钉钉的事实？让我们跟随本文一起走入“运动健脑”背后的种种迷思。
记忆衰退是人类年龄增长时无可避免的情况之一。然而，在慢慢变老的过程中，有些人却更早地被一些脑部疾病登门拜访，因此比一般人更快地进入记忆衰退的过程。谈到记忆衰退的脑部疾病，最为人所知的当属阿兹海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆”。关于AD的研究自发现此病以来从未停止，比如阿兹海默症并不属于正常衰老进程的一部分，也并不只出现在老年人群体中。然而迄今为止，AD的发病机制尚未确定。但众多研究者发现，在AD患者的脑部，尤其在掌管记忆的海马体和大脑皮层，存在大量神经元丢失。而后发现患者脑部堆积了大量β淀粉样蛋白（Amyloid-beta deposition, Aβ）和tau蛋白。
值得注意的是，人体自身可产生淀粉样蛋白。在正常情况下，这类蛋白的组成主要是可溶解的α螺旋结构。一旦蛋白中不可溶解的β折叠结构逐渐增多，则容易导致淀粉样蛋白的堆积。AD患者大脑里的Aβ便是因为蛋白含有大量β折叠结构而无法被人体分解。Aβ是APP蛋白经过两种分泌酶切割后的产物。这种切割也发生在正常大脑中，但在AD大脑中，这个过程变得过于频繁以致产生的Aβ无法及时被代谢而造成堆积。Tau蛋白则是一种微管结合蛋白（Microtubule-associated protein, MAP），主要维持微管的稳定性。在AD大脑中，过磷酸化的tau蛋白结构发生变化，形成神经原纤维缠结，导致营养物质无法通过微管进行细胞内运输，神经元无法有效运作。
AD大脑（左）和正常大脑（右）对比图。可以看见AD大脑的海马体神经元严重缺失。事实上，正常老化的大脑和AD患者的大脑都会因供血不足导致脑组织和细胞的减少，而发生脑萎缩。但须注意的是前者在脑萎缩的过程中仍保留大部分神经元，因此对记忆和认知等能力的影响小于AD的影响。
目前，β淀粉样蛋白和tau蛋白被认为和神经元丢失有直接关联，因此这两种蛋白也被用作判定AD病情的主要指标。其中，β淀粉样蛋白具有神经毒性，会干扰神经元传输信息。因此，减少此类蛋白的堆积成为目前治疗AD的主要渠道。回归主题，如果运动真的能帮助预防记忆衰退，那么运动和减少Aβ之间有没有直接联系呢？
Lazarov和他的同事对家鼠进行的一项AD的实验中给出了肯定的答案。在这项实验里，他们选用了患有家族性AD的家鼠（APP和PS1基因突变所致的AD）作为实验对象，放置在不同的生长环境中。和控制组相比，运动组的家鼠的笼子里被放置了不同的运动设施以增大它们的运动量（恭喜小家鼠喜提小跑轮、小隧道和玩具！）。当实验进行约5个月后，研究者们发现家鼠脑内的Aβ明显减少。随后他们通过洗涤剂和甲酸提取Aβ测试它的结构稳定性，发现蛋白的稳定性下降。由此得出运动使得Aβ的稳定性下降，蛋白不容易堆积，从而减少了神经毒性。
那么是什么导致了Aβ稳定性下降？Lazarov将目光投向一种可降解Aβ的降解酶——脑啡肽酶（Neprilysin, NEP）。实验发现，AD家鼠脑内的NEP比健康家鼠少了约一半，并且运动组的NEP活动比控制组的高。而且，在运动组里，NEP的降解活动和脑内Aβ数量成反比。种种实验观察都表明了增加的NEP降解活动可以有效地减少Aβ的堆积。
除此之外，一定程度上，运动或许能够增加脑内基因的表达。研究者发现在运动组家鼠的脑内竟有17组基因在基因表达上产生变化。其中涉及的基因大多和神经元增殖、血管增生和细胞生存机制有关。虽然科学家并没有解释其中的关联，但实验表示运动的确使这些基因增加了他们的基因表达。由此可知，除了减少Aβ在相关脑区域的数量，神经增殖或许也是另一个减轻AD病情的方式。
说到神经增殖，我们无法忽略脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的关键作用。BDNF在中枢神经系统里的分布最广泛，因此被认为与神经增殖有着直接联系。Lazarov的实验证明了BDNF是这项活动中不可或缺的因素。在此之前，已有研究发现BDNF可帮助神经祖细胞增殖和成熟，以达到神经增殖的目的。具体来说，BDNF作为受体与它的配体TrkB激酶结合，进行细胞内信号传输，促成神经轴突正常生长及向外扩散，确保神经信号正常传输。
BDNF进行细胞内信号传输的途径。下游信号传输途径有三种：（1）PI3K途径激发细胞存活机制。（2）MAPK/ERK途径激发细胞生长和分化。（3）PLCγ途径的钙离子释放激活钙调蛋白，有助于突触可塑性。
研究者们普遍认为人类的海马齿状回区（Dentate Gyrus, DG）会发生持续终生的神经增殖活动。然而，最新研究表明神经增殖的持续时间可能是有限的。Sorrells和同事们发现，新生儿的DG神经增殖在一年后迅速减少，儿童（7-13岁）只有零星的神经增殖活动。在18-77岁的受试者中，他们对比了健康成年人和癫痫患者的DG，发现没有新的神经元产生。总的来说，实验结果也显示了神经增殖在成年人的发生概率微乎其微。而这个观察也在针对其他哺乳类，例如猴子的海马体的实验中得到了验证。这个实验结果目前仍有争议，不只是因为这项实验结果颠覆了我们对于神经增殖的想法，而且就在短短几个月后，另一组科学家声称他们得到了相反的实验结果。Boldrini观察正常DG后发现，虽然DG的静止神经干细胞池会随着年龄增长而减少，但神经祖细胞的的增殖和分化活跃度终生不变。这种情况令科学界再次就这个课题进行激烈的探讨。
从许多研究结果来看，目前我们对于AD的认识和探索似乎还处在管中窥豹，盲人摸象的阶段。但也正是这样多角度、多层次的尝试，才能抽丝剥茧般解开阿尔兹海默症的神秘面纱吧。于研究领域如此，那对于我们普通群众呢？多算胜，少算不胜，而况于无算乎？防患于未然，先运动起来吧！
参考文献：
[1] Lazarov O, Robinson J, Tang Y-P, Hairston IS, Korade-Mirnics Z, Lee VM-Y, et al. Environmental Enrichment Reduces Aβ Levels and Amyloid Deposition in Transgenic Mice. Cell. 2005;120(5):701–13.
[2] Yau S-Y, Gil-Mohapel J, Christie BR, So K-F. Physical Exercise-Induced Adult Neurogenesis: A Good Strategy to Prevent Cognitive Decline in Neurodegenerative Diseases? BioMed Research International. 2014;2014:1–20.
[3] Autry AE, Monteggia LM. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neuropsychiatric Disorders. Pharmacological Reviews. 2012Aug;64(2):238–58.
[4] Nogueira AB, Nogueira AB, Veiga JCE, Teixeira MJ. Letter: Human Hippocampal Neurogenesis Drops Sharply in Children to Undetectable Levels in Adults. Neurosurgery. 2018May;83(3).
[5] Kempermann G, Gage FH, Aigner L, Song H, Curtis MA, Thuret S, et al. Human Adult Neurogenesis: Evidence and Remaining Questions. Cell Stem Cell. 2018;23(1):25–30.
[6] Boldrini M, Fulmore CA, Tartt AN, Simeon LR, Pavlova I, Poposka V, et al. Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell. 2018;22(4).
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