相近时刻存储的记忆如何建立联系？
撰文丨庚润（中国传媒大学讲师）
编辑丨王丹绮
排版丨 Air
记忆存储在哪里？记忆如何提取？记忆之间如何建立联系？这些有关记忆的谜团勾起了无数好奇心，召唤着人们去一探究竟。早在约100年前，美国心理学家Lashley就通过损毁部分鼠脑的方法试图寻找记忆在大脑中的痕迹，开创了记忆研究的先河。虽然Lashley寻找记忆痕迹位置的尝试以失败告终，但自那时起，科学家们从未停止过对记忆的探索。通过研究，我们现在知道记忆在大脑中是分布式存储的，突触连接强度、神经元兴奋性、神经网络结构都对记忆的存储和提取至关重要。
在这篇文章中，我想跟大家分享一些关于关联记忆的有趣事实。
对于两段记忆A和B，如果我们回忆A的时候很容易回忆起B，或者反之亦然，那么就可以认为这两段记忆之间的是有关联的。大量研究表明，记忆存储在神经元细胞集群（cell assembly）中，且表征每段记忆的神经元群体并不相同，否则会发生记忆的混淆。那么，是不是存在关联的记忆A和记忆B在大脑中共享了一些神经元呢？事实证明，答案是肯定的（图1）。
图1 示意图显示了有关联的两段记忆A和B会共享神经元（Lisman et al., Nature Neuroscience, 2018）
而且，相近时刻存储的记忆更容易共享更多的神经元。在实验中，研究者让小鼠探索3个之前没有见过的房间，先让小鼠探索A房间，7天后让小鼠探索B房间，再过5个小时让小鼠探索C房间（图2c）。通过标记小鼠编码这3个房间的神经元群体，就会发现小鼠用于编码每个房间的神经元数量是差不多的（图2e），但编码房间B的神经元群体和编码房间C的神经元群体有更多重叠（图2d，图2f）。
图2 相近时刻存储的记忆会共享更多的神经元（Cai et al., Nature, 2016）
现在我们知道了房间B和房间C的记忆在小鼠脑中共享了更多的神经元，但这只是在神经元层面观察到的现象，小鼠是不是真的把房间B和房间C建立了更强的联系呢？为此，研究者设计了恐惧条件反射实验来进行行为层面的研究。实验中，小鼠先探索房间B，5个小时候探索房间C。两天后，小鼠在房间C中受到足底电击。再过两天，把小鼠放到房间C中，小鼠就会产生僵直行为（freezing）（图3a）。有趣的是，小鼠被放到B房间中也会产生僵直行为，而把小鼠放到一个全新的房间则不会（图3b）。也就是说，在小鼠脑中共享了更多神经元的房间B和房间C，在小鼠行为层面的确也产生了更强的关联。
图3 恐惧记忆的迁移（Lisman et al., Nature Neuroscience, 2018）
那么，相邻时刻存储的记忆为什么会共享更多的神经元呢？其内在的神经机制是什么？Lisman等人认为，与神经元兴奋性相关的转录因子CREB在与时间相关的关联记忆形成中扮演了重要角色。如果增加神经元的CREB水平，那么这个神经元就更容易参与到记忆编码中。而刚刚参与编码记忆A的神经元的CREB水平普遍较高，且由CREB水平增加引发的神经元兴奋性增强可以维持一段时间，如果在这段时间内需要编码新的记忆B，那么这些编码了记忆A的神经元就会更容易参与到记忆B的编码中，使得编码相近记忆的神经元群体有更多重叠。
既然记忆之间会共享神经元，那么这些共享神经元的作用是什么？如果这些共享神经元的作用是建立两个记忆之间的关联，那么是不是抑制这些神经元的活动就会减弱两个记忆之间的关联？为了探究这个问题，研究者为小鼠建立了两段记忆。第一段记忆是条件性味觉厌恶（CTA），具体的操作方法是：在小鼠喝了糖水后在其腹腔内注射引起内脏不适的药物，这样小鼠就会建立糖水和内脏不适之间的联系。其实，在人类当中也不乏类似的例子，比如有的人每次吃肉都拉肚子，那么他以后就不愿意再吃肉了，甚至闻“肉”色变。第二段记忆是声音恐惧条件反射（AFC），即在小鼠听到某种声音时给予其足底电击，这样小鼠就会建立声音和足底电击之间的联系，那么小鼠再听同样的声音就会产生僵直行为。接下来，研究者将小鼠分为两组，第一组“双提取”组小鼠（co-retrieval）在喝糖水的时候会听到能够引起僵直行为的声音，结果这组小鼠在喝糖水时也产生了僵直行为；第二组小鼠作为对照组（control），并没有在喝糖水时听到声音。通过标记小鼠编码CTA和AFC的神经元群体，就会发现相比于对照组，“双提取”组小鼠编码CTA和AFC的神经元有更多的重叠（图4）。
图4 相比于对照组，“双提取”组小鼠编码CTA和AFC的神经元群体有更多的重叠（Yokose et al., Science, 2017）
然后，研究者通过光遗传技术（optical silencing）抑制了“双提取”组小鼠共享神经元的活动。有趣的是，光遗传抑制组小鼠（CTA-paired和AFC-paired）的CTA和AFC这两段记忆依然可以被顺利的提取出来（图5J，图5K），但小鼠在喝糖水时的僵直行为减弱了，即CTA和AFC之间的关联减弱了（图5I）。
图5 抑制共享神经元的活动不影响记忆的提取，但减弱了记忆之间的关联（Yokose et al., Science, 2017）
关于关联记忆的有趣事实就分享到这里。总结一下，研究表明，相邻时刻存储的记忆会共享更多的神经元，这些记忆也更容易产生关联，这可能是由于参与编码神经元的CREB水平增加导致的。而这些共享神经元虽然对维持记忆之间的关联必不可少，但对于记忆的提取并不是必要的。科学家们为了揭开记忆的神秘面纱已经做了大量的工作并且成果卓著，但直至今日，记忆对于我们来说仍然有很多未解之谜，需要我们不断探索。
参考文献：
[1]. Cai D J, Aharoni D, Shuman T, et al. A shared neural ensemble links distinct contextual memories encoded close in time[J]. Nature, 2016, 534(7605): 115.
[2]. Yokose J, Okubo-Suzuki R, Nomoto M, et al. Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories[J]. Science, 2017, 355(6323): 398-403.
[3]. Lisman J, Cooper K, Sehgal M, et al. Memory formation depends on both synapse-specific modifications of synaptic strength and cell-specific increases in excitability[J]. Nature neuroscience, 2018, 21(3): 309.
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