氯胺酮-抑郁症患者的福音

本文是“脑人言”举办的“抑郁症征文大赛”的第五篇入围作品。关注抑郁症，远离脑中的“黑狗”。

作者丨温歌华（中国医科大学）

排版丨光影如墨

抑郁症是一类患病率高、复发率高、致残率高的疾病[1]。根据世界卫生组织（world health organization，WHO）最新统计，全球约有3.5亿抑郁症患者，同时每年因抑郁症而自杀人数高达100万[2]。国外报道自杀未遂人群精神障碍的患病率为80%-95%[3]。国内自杀人群中具有精神疾病的调查报道为32.5%-63.0%，其中抑郁症患者比例高达50%-70%[4]。抑郁症目前以药物为主要治疗方式，传统的抗抑郁药物因其起效慢、作用时间短且有效率低在临床应用受到限制。

氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，是临床常用的小儿麻醉药物[5]。2000年，Berman 等人发现，在一项随机双盲实验中，给予7名重度抑郁症患者氯胺酮0.5mg/kg静脉输注，抑郁症状得到明显改善，并且可持续约72小时[6]。随后，关于氯胺酮抗抑郁机制的研究引起医学界热潮，在大量动物实验中，也证实了氯胺酮快速、强效、持久的抗抑郁作用，并对其抗抑郁机制进行研究。目前关于氯胺酮抗抑郁机制仍不十分明确，大量实验研究发现，其抗抑郁作用可能与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor BDNF）、糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3, GSK-3β）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate, AMPA) 受体等有关。

1.

脑源性神经营养因子

（brain-derived neurotrophic factor BDNF）：

BDNF是重要的神经营养因子，与抑郁症发病有密切的关系。在动物实验中，慢性应激导致的动物抑郁行为可以通过调控BDNF水平来改善。海马中BDNF表达水平与抑郁症发病密切相关[7]。在很多抑郁动物模型中，神经元数量的下降伴随着BDNF的表达减少。慢性应激会降低大脑边缘系统中BDNF表达，从而影响情绪，而氯胺酮治疗后能逆转慢性应激的影响，使边缘系统中BDNF表达恢复。BDNF以及其他营养因子水平下降可能导致某些边缘结构萎缩，包括海马、杏仁核、伏隔核等，氯胺酮的神经营养作用可以逆转神经元萎缩和细胞损伤[8]。在尸检中发现，抑郁症患者大脑皮层的BDNF水平显著下降[9]，并且患者经过氯胺酮治疗后，海马中的BDNF表达增加[10]。更为重要的是：在海马内注射BDNF可以引起快速的、持久的抗抑郁作用，并且可以持续3-6天[11]，并且有研究发现，在海马齿状回的颗粒细胞层和CA3区的锥形细胞层注射BDNF会产生抗抑郁作用，但在CA1区却没有抗抑郁作用，表明BDNF的抗抑郁作用和特定脑区有关[12]。海马中BDNF敲除减弱了实验动物对氯胺酮的行为学应答表现[13]。Anita E等发现，在BDNF敲除的小鼠中，应用氯胺酮没有产生抗抑郁作用，表明氯胺酮的抗抑郁作用需要BDNF的参与[14]。

2.

糖原合成酶激酶-3

（glycogen synthase kinase-3, GSK-3β）：

有学者发现，锂作为一种GSK-3β阻断剂，对多种精神类疾病有治疗作用[15]。氯胺酮，在小鼠抑郁模型中，可以起到类似锂的抗抑郁作用[16]，在合并应用锂和氯胺酮时，锂能增强氯胺酮的抗抑郁作用。Beurel研究发现，氯胺酮的抗抑郁作用和阻断GSK-3β有关[17]。异常激活的GSK-3β增加了抑郁症的易感性。经典的抗抑郁药如单胺类再摄取抑制剂同样对GSK-3β有阻断作用[18]。Steven等发现，在GSK-3β过表达小鼠中，氯胺酮的抗抑郁作用被抑制[19]。除此之外，氯胺酮诱导的抑制GSK-3β的抗抑郁作用与AMPA受体有关，氯胺酮抑制GSK-3β的活性，增加了AMPA受体的GluA1亚基在突触后膜上的转运，并对其起到一定的稳定作用，增加了突触稳定性[20]。在动物实验诱导LTD中，Tau蛋白磷酸化后，从细胞的轴突游离到树突棘，加强蛋白相互作用激酶C与AMPA受体的GluA2亚基结合，致AMPA受体从突触膜游离，减少其在突触后膜上的分布，致情绪、记忆及学习功能障碍，此过程需磷酸化的Tau蛋白参与。而GSK-3β作为催化Tau蛋白最主要的酶类，在此过程中起到关键作用[21]。PSD95是神经元突触后膜的标志物[22]，同时也是突触可塑性的标志物[23]。PSD95作为PSD内最主要的细胞骨架蛋白，在突触结构、功能和维持突触可塑性等方面发挥重要作用[24]。PSD95在突触膜上的聚集对于突触的信息传递是非常重要的。GSK-3β通过PSD95在T19位点磷酸化从而使PSD95在树突棘失去稳定的锚定蛋白作用，使AMPA内化并诱导LTD形成[25]。使用亚麻醉剂量的氯胺酮（10mg/kg，腹腔注射），在啮齿类动物中产生的快速的抗抑郁作用过程中[26]，研究人员发现氯胺酮快速降低了GSK-3β的磷酸化水平，提示氯胺酮对GSK-3β有阻断作用[27]。氯胺酮诱导的GSK-3β在丝氨酸位点磷酸化与其抗抑郁效应有关，氯胺酮可以通过抑制GSK-3β的活性发挥其抗抑郁作用。

3.

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体

（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic AMPA receptor ）：

AMPA 受体是一种谷氨酸能离子通道受体，参与快速兴奋性突触传递，还调节神经递质的释放。诱导LTP和LTD，参与学习、记忆、认知功能及情绪的调节。AMPA 受体由4种亚基（GluR1、GluR2、GluR3、GluR4）组成[28]。成熟大鼠的海马锥形细胞神经元主要表达GluR1，GluR2，GluR3，这3种亚基两两组合形成四聚体，组成离子通道。（GluR1/2和GluR2/3）[29]。在一些情况下，诱导LTP是需要外源性的AMPA受体游离并且嵌入突触后膜来发挥作用[30]。AMPA受体亚基的稳定性和功能性取决于其亚基的磷酸化状态[31]，并且LTP和LTD的产生与AMPA受体的磷酸化状态密切相关[32]。当GluR1在S845和S831位点去磷酸化时，GluR1受体在从突触膜上去除，这个过程对LTD至关重要[33]。AMPA 受体在突触膜上过量表达可以增加突触发生，增强突触可塑性。兴奋性突触传递中的LTP与学习记忆及情绪有关[34]。LTP早期（1小时之内）可能是突触前膜谷氨酸释放增多或者突触后膜AMPA受体直接修饰发挥作用。氯胺酮虽然是NMDA受体阻断剂，但是它的抗抑郁作用可能与AMPA受体有关。传统的慢性抗抑郁药物的作用和AMPA受体也具有相关性，能增加其在突触膜上的表达[35]。Sungho Maeng等在动物实验中发现：在腹腔注射氯胺酮30分钟前应用AMPA受体阻断剂喹喔啉，减弱了氯胺酮的抗抑郁作用，同样的，这种作用也体现在其他的NMDA受体阻断剂上（如MK-801和Ro256981）[36]。GluA2是AMPA受体的一个重要亚基，氯胺酮在GluA2敲除的抑郁模型动物中的突触增强和抗抑郁作用消失，更为重要的是：在动物实验中，经过氯胺酮处理后，AMPA受体的表达水平增加[37]。这些结果提示氯胺酮的抗抑郁作用与AMPA受体有关。

参考文献

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专家评语

王丽平（北京大学第三医院 副主任医师）：7.5分

氯胺酮作为一类经典的静脉麻醉剂，以起效快、相对安全而被广泛应用。近年来，部分临床试验结果证实，氯胺酮可以用于治疗抑郁症，不同于常规的选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），其作用效果迅速，对预防自杀行为有极佳的干预效果。氯胺酮的给药方式多种多样，但目前，多采用静脉注射的方式，成本高、不方便，影响临床的推广和普及。本文的题目是“抑郁症患者的福音”，但是文章的内容主要是探讨了氯胺酮可能的相关机制，对于抑郁症患者及治疗者最为关心的使用方法，疗效，疗程等没有涉及 ，而且对于可能的不良反应没有客观的分析。作为科普文章，如果可以尽量以简单易懂的语言分析氯胺酮的可用性会更好。

评委2：7分

选题非常好，但语言偏专业，普通大众可能难以接受，内容不全面。

陈凌（同济大学 讲师）：7.5分

完全是学术文章，作为科普文章来讲，过于专业，很难引起读者的兴趣。正如王老师指出的，如果能更多地着墨于氯胺酮目前的临床适应症，使用方法，可能副作用等等。同时也可以比较传统抗抑郁药SSRI，SBRI等和氯胺酮的适应症状，起效快慢，用药途径，副作用等等各方面的差别，这些可能更能引起读者兴趣一些。

杨策策（惠州市第二人民医院 主治医师）：5.9分

本文是关于氯胺酮可能抗抑郁作用机制研究的综述，专业性强，但不具有科普性。

优秀读者奖

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