外侧前额叶皮层的功能组织形式｜前额叶漫游指南（二）

撰文丨东华君（神经生物学博士，NIH博士后）

责编丨赵钰茜

排版丨Yanyan

前言

本文作者开始发表博士后期间的科研成果。该项研究已于2021年2月9日发表在《自然·通讯》（Nature Communications），题目为：Reward-related choices determine information timing and flow across macaque lateral prefrontal cortex。作者打算借机撰写两篇科普文章介绍这项工作。本文介绍的是背景知识和该项研究的第一部分内容：外侧前额叶皮层的功能组织形式。

前额叶皮层是大脑中在系统发生上最晚出现、在个体发育中最晚成熟的结构，与其他的皮层及皮层下结构具有广泛的神经投射联系。它是控制大多数高级认知功能的关键脑区，因此被认为是我们大脑的“总司令”（详见：前额叶漫游指南）。关于它的结构与功能的关系，学界有提出多种多样的假说。其中，围绕着外侧前额叶皮层（lateral prefrontal cortex, LPFC）在腹-背侧（ventral-dorsal）和头-尾部（rostral-caudal）两个空间轴线上的组织形式存在两大类假说，在学界引起了广泛而激烈的争论。

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空间信息和形状信息是独立编码的吗？

关于外侧前额叶皮层在腹-背侧轴线上的组织形式的讨论主要发生在2000年前后。当时的讨论非常激烈，甚至可以被称为“世纪之交大论战”，很好地推动了人类对前额叶皮层的认知。论战双方主要为来自Yale大学的Patricia Goldman-Rakic教授和来自MIT的Earl K. Miller教授。Goldman-Rakic教授提出了Domain-Specific理论，该假说认为空间（spatial）信息和形状（object、feature）信息在外侧前额叶皮层独立编码。简单的说，形状信息主要在腹外侧前额叶皮层（vlPFC）编码，空间信息主要在背外侧前额叶皮层（dlPFC）编码（图 1）。该理论与稍早前由Leslie Ungerleider（很不幸，老太太不久前刚离世了）等人提出的视觉系统处理空间信息和形状信息的“what”和“where”通路理论[1]完美契合。一经提出便得到了学界的广泛支持。不只是视觉，后来在对听觉[2] 和躯体感觉[3]等其他感觉系统的研究也很好地支持了该理论。解剖学的证据也是如此：背外侧前额叶皮层与后顶叶皮层（处理视觉空间信息）和听觉皮层的背侧有紧密的联系，腹外侧前额叶皮层与颞叶皮层（处理视觉形状、面孔信息）和听觉皮层的腹侧有紧密的联系（图 1）。这个理论还得到了来自其他研究手段，包括组织学（细胞形态等）、脑功能成像 （fMRI）等证据的支持[4-6]。

图 1. Domain-Specific假说[7]

Miller教授等人提出的是Integrative假说 [8]。他们认为空间信息和形状信息在外侧前额叶皮层不是独立编码的。他们训练猕猴执行一项特殊的行为学任务，并同时记录外侧前额叶神经元的活动 [9]。在执行该任务的时候，猕猴需要记住视觉刺激的空间位置或者外形才能获取果汁奖励（图 2A）。结果表明，腹外侧和背外侧前额叶皮层中的同一个神经元可以既可以编码空间信息也可以编码形状信息（图 2B）。他们的理论也同样得到了部分脑功能成像的结果支持[10]。多年之后，我们发现这个原理其实也是普遍适用于解释前额叶皮层的工作原则。相较于感觉皮层，前额叶皮层具备较强的信息整合能力。因此，通常会表现出更强的“多态性”，及能参与编码更多种类的信息[11]。Goldman-Rakic教授等人同一时间只使用了单一类型的刺激来检测神经元的反应，因而发现这两类信息是相对独立编码的。而Miller教授的任务中，猕猴被训练同时使用这两类信息去解决问题，因此得以揭示前额叶神经元整合这两类信息的特性。因为使用的实验手段不同，他们可能都只是揭示了真相的部分面纱。

图 2. Integrative假说 [9]

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越前端的脑区编码着越抽象的信息吗？

另一个有趣的理论是十几年前被Mark D'Esposito教授等人系统提出来的[12, 13]。该理论认为前额叶皮层在从头部（rostral）到尾部（caudal）以抽象的程度从高（abstract）到低（concrete）的等级组织着，即越是前端的脑区编码着越是抽象的信息（图 3）。整体上说的确挺有道理，额叶皮层的顶端——额极（frontopolar cortex）控制着抽象的认知能力，后端的运动皮层（motor cortex）控制着具体的运动功能。不过，这一理论目前依旧存在非常大的争论。该理论虽然已经得到了不少实验的支持，但是这些实验基本都是人类脑功能成像[14-16]或者脑损伤[17, 18]方面的研究，在可重复性和机制方面的探讨还比较薄弱。

图 3.灵长类额叶皮层功能组织的首尾轴（Rostro-caudal axis）[19]

但是，也有一部分的人类脑功能成像，以及绝大多数的在猕猴电生理研究得出的结果更多地是支持另一个理论：抽象的概念主要在前额叶的中部，也就是被研究的最多的外侧前额叶皮层编码[20-22]。不过，虽然一般而言，猕猴的实验具备更强的可信度，但是，在这一课题的研究上可能并不成立。毕竟，猕猴与人类在智力水平上具备巨大的差距，他们对抽象概念的理解可能还远达不到人类的水平。因此，通过猕猴研究出来的数据可能并不能反映人类的情况。

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我们的实验设计

我们刚发表的这篇论文的第一部分对以上两大类假说进行了论证。这项研究中使用的是一个双臂老虎机（two-armed bandit）行为学任务。实验目的是为了检测在强化学习的过程中，状态（state）转换时的前额叶皮层神经机制。该成果已经发表在了Neuron上[23]。我看到这个实验设计和电极埋植的位置后，觉得可以用来验证上面提到了两大类假说，所以找老板要来数据用不同的方法再分析了一遍。

图 4.行为学任务（A, B）以及Utah电极植入的位置（C, D）

简单的说，猴子需要选择屏幕上的两张图片中的某一个来获得果汁奖励（图 4A）。这两张图片分别对应不同的奖励概率（70% vs. 30%）。奖励概率与图片的外形（What block）或者位置（Where block）相关（图 4B）。这两个不同的行为原则正好使用了我们第一节所讨论的空间信息和形状信息。我们在猕猴的外侧前额叶皮层埋植了8个Utah电极阵列（各有96根电极），每侧大脑半球各4个，用于记录他们在执行行为任务时的神经元活动(图 4C, D)。电极阵列的排列位置正好可以记录腹-背侧和头-尾部两个空间轴线上的神经元。

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我们对两大类假说的解释

图 5.空间信息和形状信息在外侧前额叶皮层的表征

我们对单次实验同时采集的神经元（每次大约600~1000个）的活动进行了群体编码（population coding）和信息解码（decoding analysis）能力的分析。两种分析的结果很类似，这里只展示了简化版的解码结果。分析的结果表明视觉空间（spatial）信息广泛地分布于外侧前额叶脑区。该类信息编码的强度在背侧（图 5上，电极阵列3）的编码强度要强于腹侧（电极阵列4）；信息编码强度沿着头-尾轴逐渐增强，而且的反应的延迟时长沿着头-尾轴越来越短（图 5上， 电极阵列1->3/4）。形状（object）信息则只主要分布在外侧前额叶脑区的尾部（电极阵列3、4）。并且腹侧的信息强度要高于腹侧。

图 6.空间信息和形状信息在外侧前额叶皮层的传递

我们知道前额叶神经元具备强大的信息整合能力，脑区内部也具备复杂的循环环路（recurrent circuits），使得信息在不同区域间互相传递。因此，图 5中所显示的信息的表征强度，表明的可能只是信息在某个时刻的（静态）整体表征状态，并不能真实地反映信息在前额叶如何（动态）传递。为了揭示更深层次的机制，我们使用Granger causality analysis构建了一个模型预测两种信息在不同脑区间的传递方向。结果表明，在使用形状信息预测空间信息时，信号主要来自于腹外侧前额叶皮层（图 6A）；在使用空间信息预测形状信息时，信号主要来自于背外侧前额叶皮层（图 6B）。

因此，我们的结果很好的同时对Domain-Specific和Integrative假说进行了验证。我们的研究表明，这两个假说都是正确的。它们揭示的是前额叶“神秘面纱”的不同一角：视觉空间信息和形状信息分别通过视觉通路传递到背外侧和腹外侧前额叶皮层（Domain-Specific假说）；然后这些信息通过区域间的微环路或者与其他脑区的平行环路（这个更可能是主要因素）之间相互传递，使得两种信息在背外侧和腹外侧前额叶皮层中都得到了表征（Integrative假说）。

图 7.外侧前额叶皮层对行为原则（即根据图片的位置或者外形进行选择）的编码

对于第二节中所提到的首尾轴组织形式，我们的实验结果如同之前的大多数非人灵长类实验的结果一样，表明抽象的概念主要在前额叶的中部——外侧前额叶皮层（对应电极整列3和4）中被编码。这一结果反映于稍微抽象的视觉空间信息（图 5上），也反映在了更为抽象的行为原则上（图 7）。

图片来源

封面图：https://achievetms.com/

图1：参考文献7

图2：参考文献9

图3：参考文献19

图4-图7：作者绘制

参/考/文/献

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1. Ungerleider, L.G., Two cortical visual systems, in Analysis of visual behavior. 1982. p. 549-586.

2. Romanski, L.M. and P.S. Goldman-Rakic. An auditory domain in primate prefrontal cortex. Nat Neurosci. 2002. 5(1): p. 15-6.

3. Romo, R., et al., Neuronal correlates of parametric working memory in the prefrontal cortex. Nature, 1999. 399(6735): p. 470-3.

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5. Volle, E., et al., The functional architecture of the left posterior and lateral prefrontal cortex in humans. Cerebral Cortex, 2008. 18(10): p. 2460-9.

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9. Rao, S.C., G. Rainer, and E.K. Miller, Integration of what and where in the primate prefrontal cortex. Science, 1997. 276(5313): p. 821-4.

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12. Badre, D., Cognitive control, hierarchy, and the rostro-caudal organization of the frontal lobes. Trends in Cognitive Sciences, 2008. 12(5): p. 193-200.

13. Badre, D. and M. D'Esposito, Is the rostro-caudal axis of the frontal lobe hierarchical? Nature Reviews Neuroscience, 2009. 10(9): p. 659-669.

14. Badre, D. and M. D'Esposito, Functional magnetic resonance imaging evidence for a hierarchical organization of the prefrontal cortex. Journal of Cognitive Neuroscience, 2007. 19(12): p. 2082-99.

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23. Bartolo, R. and B.B. Averbeck, Prefrontal Cortex Predicts State Switches during Reversal Learning. Neuron, 2020. 106(6): p. 1044-1054 e4.

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作者名片

东华君

神经生物学博士，NIH博士后。通过多通道胞外电生理、光纤记录技术和数学模型研究猕猴大脑高级功能的神经基础。研究方向为（强化）学习和（工作）记忆的皮层-皮层下结构的神经环路机制。科研之余喜欢撰写科普，作品多次被知名科普媒体转载。

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