Nature子刊：肿瘤动物模型不可靠！？

前言：肿瘤研究方向的小伙伴估计对肿瘤的动物模型太熟悉不过了，老板或师兄师姐会告诉我们：嗯，目前这个肿瘤模型就是这么做的，blabla，事实上，这种方法到底科不科学，这篇Nature子刊给出了一个很好的展示，当然没有哪个动物模型是完美的，只是我们作为科研者，不能一味的机械重复，需要知道其中的道理，这样我们遇到一些科研结果也可以科学理性的解释。总之，虽然动物模型可以为我们提供很多研究的途径以及证据，但是人体和动物环境千差万别，我们在选择动物实验模型的时候，应该慎之又慎。

公布在10月9日的Nature Genetics杂志上的一项最新研究指出，将人类癌细胞移植到小鼠中会改变细胞的进化，重塑了肿瘤的基因组，从而也影响了化疗的反应。

Todd Golub和Rameen Beroukhim

这项研究由哈佛麻省Broad研究院癌症项目的负责人Todd Golub和Rameen Beroukhim领导完成，他们通过针对超过1000种小鼠癌症模型的分析，挑战了这些模型在预测患者对治疗反应方面的能力。“这一假设的前提在于PDX能反映了患者体内大部分肿瘤的情况。但是，肿瘤基因组发生了极大的变化，”Golub说。

什么是PDX？

体内临床前动物模型在癌症治疗中有重要的用途, 是评估抗肿瘤药物临床前疗效和预测药物毒性的有效工具。一些最好的临床前乳腺癌动物模型，是通过向动物体内注射人类肿瘤而制备出来的，这些动物通常是小鼠。这些动物模型就被称为病人来源的异种移植物(patient derived xenografts, PDX)模型。

一些研究表明，PDX不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化，而且能够再现原发肿瘤的异质性，因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究。这种模型保持了患者肿瘤基因表达模式、突变状态、药物反应和肿瘤结构等生物学特性, 在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有重要的作用。

为此美国国家癌症研究所已经开发了一个包含100多个PDXs的文库，供研究人员采用，欧洲科学家也已经启动了EurOPDX，这个项目包括超过1500种涉及30多种肿瘤类型的模型，同时Champions Oncology of Hackensack这家公司也开始为个体患者，以及制药公司提供小鼠肿瘤模型检测。

PDX并不是灵丹妙药

胶质母细胞瘤（患者脑扫描中的圆形区域）是在小鼠模型中检测的癌症之一

其中一些遗传变化与PDX对癌症药物的反应差异有关。研究人员检测了许多PDX，寻找遗传学与药物敏感性之间的关系，结果并没有太大意外，Golub说。 “这并不是说PDX无法再作为一种模型，而是说明PDX并不是一种灵丹妙药。”Golub更担心使用PDXs预测个体患者的预后结果，“这提出了关于如何解释模型结果的一些重要问题，”他说。

多种结果

不过Champions Oncology公司的创始人，翰霍普金斯大学医学院肿瘤学家David Sidransky指出，他在八月份发表的包含92名患者的研究中，患者药物反应与其相应的PDX2之间有87％的关联。

Sidransky说，Golub及其团队的遗传分析可以为解释剩下的15％的情况提供线索。

冷泉港实验室癌症研究员David Tuveson说，这项工作很重要。但他也指出，PDX方法正在发生变化。研究人员越来越有可能将人类肿瘤移植到小鼠模型中的类似位置，例如将人胰腺癌细胞移植到小鼠胰腺中，而不仅仅是将它们移植到皮肤下。他说，这应该是一种与原始肿瘤更相似的环境。

此外，研究人员也转向以各种方式来令小鼠模型更为合理，也许引入与免疫系统或与肿瘤相互作用的人类版本的蛋白质等。

英国剑桥大学研究员Carlos Caldas说，对于已经生成的那些PDX，研究人员将继续使用它们。Caldas指出，他自己的乳腺癌PDXs的研究中并没有出现PDXs和它们产生肿瘤之间的显着差异。“我们将继续观察这些模型的活动，这是一个重要的进步，而不是阻碍。”

参考资料：Ben-David, U. et al. Nature Genet. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3967 (2017).Izumchenko, E. et al. Ann. Oncol. 28, 2595–2605 (2017).

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