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新上市的国产新冠口服药效果如何？和辉瑞莫德纳相比怎么样？丨较真头条
一、什么是新冠小分子抗病毒药？
目前的大多数新冠小分子抗病毒药物（包括已上市和在研的）集中于两个靶点，分别是病毒的3CL蛋白酶（也叫M蛋白酶）和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶），我们可以把这些药划分为：
-3CL蛋白酶抑制剂，比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的Xcovova和先声药业的先诺欣，以及国内前沿生物的FB2001和广生堂的泰中定等；
-核苷类似物，比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和旺实生物的民得维等。
无论是作用于3CL蛋白酶还是RdRp，这些小分子药物都是作用于新冠病毒的复制阶段，因此不像疫苗或者抗体药物那样容易受到新冠病毒S蛋白突变的影响。
但是需要强调的一点是，这些药物都是“抗”病毒药（antiviral drugs），它们并不是杀死病毒。
病毒是一种非常简单的生命体，以新冠病毒为例，其直径只有100nm，由蛋白质和核酸（RNA）组成。病毒比细菌小得多，也没有完整的细胞结构，其复制需要依赖于宿主细胞。
相比于细菌，抑制/杀死病毒的难度要大得多。细菌有完整的细胞结构，不同抗菌药物可以作用不同位点，比如β内酰胺类（如青霉素）是针对细胞壁结构，阻止肽聚糖链（细菌细胞壁重要成分）的交叉连接，使细菌无法形成坚韧的细胞壁；再比如氨基糖苷类（如阿米卡星）与细菌核糖体结合，干扰细菌的蛋白质合成。这些都是直接杀灭细菌的药物。
但是抗病毒药通常不会直接杀灭病毒。上面提到，病毒没有自身的细胞结构，其复制需要依赖于宿主细胞，可以理解为它需要借宿主细胞的一些“零件”完成自己的繁殖。
然而，如果我们把这些零件作为抗病毒药的靶点时，那么这些药可能对于人体细胞也是有害的。
想要在体内杀灭病毒很容易，困难的是避免对人体细胞的伤害。
所以选择合适的靶点至关重要。在冠状病毒领域，为什么很多药企关注的重点是抑制3CL蛋白酶（3C-like protease），因为3CL蛋白酶是冠状病毒复制不可或缺的，但在宿主细胞中尚未发现，这使得该酶成为抗病毒药物的理想靶点。
最早公布3CL蛋白酶抑制剂3期临床试验结果的，是辉瑞的Paxlovid。在3期临床试验当中，Paxlovid可将高进展风险人群住院或死亡的风险降低89%。而在后续多个国家和地区的多项真实世界研究当中，Paxlovid同样展现出很高的保护力。
-以色列发表在NEJM的研究，表明Paxlovid可降低65岁及以上人群73%的住院风险，降低79%的死亡风险，但是对于65岁以下人群住院和死亡风险的降低不明显；
-中国香港发表在Lancet ID的研究，研究对象是因新冠需要住院的患者，结果表明Paxlovid降低了住院患者66%的死亡风险。
相比于在新冠疫情中更早投入临床试验的Remdesivir（瑞德西韦），Paxlovid这类药物有一个很重要的优势——口服。Remdesivir是静脉注射给药，需要连续数天在医院由医护人员注射，这在医疗资源紧张的情况下很不利于患者用药。而口服的小分子抗病毒药物更适合居家期间使用，不占用过多的医疗资源。
由于靶点清晰、用药方便，3CL蛋白酶抑制剂也成为了最主要的新冠抗病毒药物研发方向之一。
二、如何证实新冠抗病毒药有效？
目前这类药基本还可分为两种，一种是联合利托那韦的，包括Paxlovid和国内刚刚获批的先诺欣，利托那韦在这里的作用是维持主药的血药浓度；还有一种是不联合利托那韦的，比如盐野义的Xocova（Ensitrelvir）。
一个药的获批需要大量的数据，其中很重要的是3期临床试验数据，比如Paxlovid的3期临床就主要对比药物组和对照组轻/中症的住院率和病死率。
但是需要考虑的一些问题是，在2021年~2022年间，各国的主要变异体从Delta转为毒力减弱的Omicron；此外，由于大量的疫苗接种，实际上在后续抗病毒药物开展3期临床试验期间，有很大一部分感染者是接种过疫苗的（比如Xocova的3期临床有85%的感染者接种过），而疫苗接种也会影响到药物在3期临床试验中表现出来的有效率。
这也给各个药企和各国的药品审批部门带来了新的挑战——如何证实药物有效？
我们看看先诺欣的临床试验数据。
在先诺欣的2/3期临床试验当中，药物组的用法是750mg先诺特韦+100mg利托那韦，每天2次（间隔12小时），连续使用5天，2/3期临床试验（1208名成年轻中症患者）已于去年12月完成入组。
和盐野义Xocova的2/3期临床试验一样，先诺欣的有效率分析聚焦于症状消失时间和病毒学改变，临床试验的主要终点为11种目标新冠症状的完全消除且持续2天，这些症状包括咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等。
研究结果表明，先诺欣可加快症状恢复，缩短病程。相比于安慰剂组，药物（先诺欣）组的显著缩短11种目标症状首次达到持续恢复时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天。同时临床数据提示尽早用药效果更好，这一点也和其他新冠口服抗病毒药的临床实践一致，高危人群一旦确诊就应当尽早使用。
而在次要终点，也就是病毒学改变方面，用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降超过96%，核酸转阴时间缩短约2.2天。
安全性方面，数据显示先诺欣在轻中度新冠患者中安全耐受性良好。由于3CL蛋白酶为病毒特有，人体不含与之类似的蛋白，靶向3CL蛋白的药物具有一定的安全性优势。不过先诺欣和Paxlovid一样选择利托那韦为辅药，在增强主药血药浓度时也不可避免地带来了类似的问题，那就是用药冲突。一些老年人和基础疾病患者常用的药物（如降压药、降血脂药和抗心律失常药等）很可能在服用先诺欣期间需要减量或者停药，这也为其使用带来了一定限制。
另外多提一点，关于新冠小分子药物是选择降低重症率/病死率为主要终点，还是选择缩短症状时间/病毒载量等为主要终点，目前也存在不同看法。有观点认为新冠主要威胁在于老年人等高危人群，应当对比这部分人群用药之后是否可以降低重症和死亡风险；也有观点认为重症/死亡风险与病毒载量相关，而像多数流感抗病毒药的主要终点也是改善症状时间，病毒载量和症状改善应当是更需要关注的。
因此评价药物有效有不同的标准，但更加详细的数据，还需要看研发人员后续发表的论文。比如在先诺欣2/3期临床试验当中，入组人群的中位年龄、基础病、疫苗接种情况，以及对照组和安慰剂组的重症率/病死率有多少，这些都是很重要的数据。
还有很重要的一点是价格，相比于进口的Paxlovid和Molnupiravir，先诺欣在价格方面有较大优势。根据北京市医保局的公报，先诺欣目前的定价为750元/盒，在进入临时医保目录后，个人负担部分不到100元，这也大大提高了普通民众的药物可及性。
这也是我们一直强调的，新冠药物自主研发的重要性。
三、除了药物，我们还能做什么？
最后，新冠疫情仍未结束，为了控制病毒扩散，降低感染后重症率和病死率，疫苗、药物和各种NPI（非药物干预措施）都是十分重要的。
-在人员密集的地方戴好口罩，保持手卫生，这些简单的措施对于包括新冠在内的大多数急性呼吸道传染病都是有效的；
-疫苗是我们对抗新冠最重要、同时也是最经济的手段，基于目前大多数人的混合免疫状态（疫苗接种+自然感染），为了预防下一波疫情浪潮，选择何种加强针以及什么时候、哪些人群需要接种，将是未来几个月的研究重点。
-对于已经出现感染的高危人群（如高龄老年人、有多种基础疾病的人群），尽快使用抗病毒药物可有效降低重症和死亡风险。未来需要根据药物的有效性、安全性和可及性对药物进行合理调配，让更多高危人群在必要时能够及时用到。
须知新冠病毒是不会消失的，并且会一直变异，而人类能做的就是让自己拥有更多的护盾。
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