【有机】David A. Nagib课题组：不饱和肟醚的自由基氮杂Heck环化反应

氮杂Heck环化反应可以简洁高效地实现具有药物活性的含氮杂环的构建，并且同时实现分子的烯基官能团化。基于Narasaka小组开创性的工作，Bower小组利用不饱和肟酯的氮杂Heck环化过程实现了多种烯基官能团化吡咯啉的合成，其中贫电子膦配体的使用是反应成功的关键。鉴于氮杂环化合物通常具有较好的生物活性，最近俄亥俄州立大学David A. Nagib课题组发展了不饱和肟醚的自由基氮杂Heck环化反应，其可以实现具有四个相邻C-杂原子键的多官能团化产物的合成。相关成果发表在ACS Catal. 2022, 12, 4327−4332上（Figure 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者认为设计的反应可能按如下机理进行（Figure 2）:首先不饱和肟醚在光催化下发生能量转移形成氮中心自由基中间体I；其随后发生5-exo-trig自由基环化得到碳自由基中间体II；接着，中间体II可以被Co(II)捕获得到烷基-Co(III)中间体III；III在吸收第二个光子能量后，经配体到金属的电荷转移产生了Co(II)/烷基自由基对中间体IV；随后IV通过金属介导的氢原子转移（MHAT）过程实现烯基噁唑啉的合成，同时产生Co^III-H物种；最后，在酸性条件下Co^III-H物种发生质子化，释放氢气并通过光催化将Co(III)还原为Co(II)，从而可以捕获另一个新的烷基自由基来完成催化循环。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以不饱和肟醚 1作为模板底物进行条件优化（Table 1）。经过一系列的条件筛选，得到的最优反应条件为：1 mol% Ir1、5 mol% Co1、1.0 equiv Et₃N·HCl、DME（2.0 mL）作溶剂，蓝光照射下反应16 h，可以以82%的分离产率得到烯基噁唑啉产物2。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对不同烯丙基醇衍生出的不饱和肟醚的底物范围进行了探索（Figure 3）。总体来说，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，二级醇与2号位全取代的醇衍生出的不饱和肟醚也可以实现此氮杂Heck环化过程。这些例子展示了烯丙基醇在天然产物中的广泛应用及其可以快速转化为类药物的饱和杂双环骨架。

（图片来源：ACS Catal.）

为了展示此反应体系的优越性，作者又尝试利用Bower, Watson以及Xia小组发展的钯催化体系与此反应体系进行对比。实验结果表明新发展出的催化体系具有较大的优越性（Figure 4）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了更深入地了解反应机理，作者进行了多个控制实验（Figure 5）。通过实验主要得到以下结论：1）Stern-Volmer淬灭实验表明不饱和肟醚相对于Co催化剂是更强的淬灭剂；2）反应经过β-断裂，接着5-exo-trig环化是优势的反应过程；3）反应中利用GC可以观察到氢气的释放；4）反应中生成的碳自由基中间体II可以被自由基捕获剂TEMPO捕获。这些控制实验结果均可以支持Figure 2中的反应机理。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，为了实现通过简单的醇快速构建复杂分子的初衷，作者对烯基噁唑啉产物中的碳碳双键和碳氧键实现了多种合成转化（Figure 6）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：

俄亥俄州立大学David A. Nagib课题组报道了不饱和肟醚的自由基氮杂Heck环化反应，利用此方法可以实现具有四个相邻C-杂原子键的多官能团化产物的合成。机理研究表明反应中三种不同的光催化循环相互配合：1）利用能量转移实现氮自由基的形成；2）利用Co催化实现脱氢过程；3）利用电子转移实现催化剂的循环。此方法学的发展可以将烯丙基醇转化为具有药物活性的相关结构，具有重要的合成价值。

论文信息：

Radical Aza-Heck Cyclization ofImidates via Energy Transfer, Electron Transfer, and Cobalt Catalysis

Allen F. Prusinowski, Henry C. Sise, Taylor N. Bednar, and David A. Nagib*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c00804

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