【有机】ACS Catalysis：室温下光介导的质子去金属化反应

C-H键官能团化是21世纪合成化学中最重要的合成策略之一，其可以不需要预先对分子进行预官能团化，直接在分子的惰性C-H键上引入新的官能团。为了实现这一目标，传统的方法通常利用以下两种策略：1）使用高活性反应中间体（卡宾、乃春等）进行反应；2）利用热反应条件。近些年，利用光介导的反应条件可以在室温下实现C-H键官能团化过程。从概念上来讲，光催化过程可以调控C-H官能团化反应中不同的关键步骤。如其可以促进环金属化过程（Scheme 1a）、配体交换过程、还原消除过程以及单电子转移过程等（Scheme 1b）。最近，亚琛大学Rene M. Koenigs课题组报道了光介导、铑催化2-苯基吡啶与马来酰亚胺的邻位烷基化反应。反应可以在室温下进行，并具有较好反应效率。相关成果发表在ACS Catal., 2022, 12, 8229−8236上（Scheme 1c）。

（图片来源：ACS Catalysis）

作者首先以2-苯基吡啶5a和马来酰亚胺6a作为起始原料对反应进行尝试（Table 1）。通过一系列条件筛选，发现当反应在[Cp*RhCl₂]₂（5 mol%），AgSbF₆（20 mmol%），丙酸（2.0 equiv），1,2-DCE，蓝光照射下室温反应16 h，可以以96%的产率得到相应琥珀酰亚胺衍生物9a（Table 1，entry 9）。在条件筛选过程中，作者发现丙酸对催化循环起到了至关重要的作用。

（图片来源：ACS Catalysis）

随后，作者分别对2-苯基吡啶5（Scheme 2a）、马来酰亚胺6（Scheme 2b）和不同的导向基团（Scheme 2c）的兼容性进行探索。实验结果表明反应可以兼容诸如烷基、烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基等不同官能团，表明此转化具有较好的官能团兼容性和底物适应性。并且反应可以放大至2.0 mmol的规模而产率不受影响，证明了此转化的实用价值。此外，不同的导向基团，如嘧啶、喹啉、噻唑等也均可以实现此导向C-H键官能团化过程。

（图片来源：ACS Catalysis）

为了深入探索反应机理，作者进行了一系列控制实验和DFT计算。首先，作者进行光源on/off实验（Scheme 3a）。实验结果表明反应在关闭光源时是不发生的，说明蓝光的照射对此反应至关重要。接下来，作者进行了自由基捕获实验（Scheme 3b），实验结果表明反应中不可能含有自由基物种参与。

（图片来源：ACS Catalysis）

随后，作者又对三价铑络合物20进行计量反应实验。当体系中没有添加剂时，络合物20在光照下迅速发生降解；当体系中存在添加剂AgSbF₆（20 mol%）时，可以以较高的产率得到产物9a，并且作者发现的添加剂量过多（100 mol%）并不利于反应。此外，作者又对LiSbF₆和NaSbF₆等不同的添加剂进行尝试，均没有AgSbF₆效果好（Scheme 4a）。接下来，作者在黑暗下利用20合成出铑络合物21，并对其进行核磁和质谱表征（Scheme 4b）。作者发现络合物21在空气中具有较好的稳定性，并且在没有酸作为添加剂时，21在光照或加热下很容易发生降解。而当加入1当量丙酸后，在光照下可以以当量的产率得到产物9a，并且其在黑暗中仍能保持稳定（Scheme 4c）。接着，作者利用20或21进行催化反应（Scheme 4d）。当在黑暗条件下，二者均不能催化反应发生；而在光照条件下均可以实现产物9a的合成。此外，络合物20和21的紫外可见数据表明其在可见光区显示出明显的吸收特性（Scheme 4e）。最后，作者利用氘代实验表明2-苯基吡啶形成铑络合物的过程是可逆的，并且在光照和黑暗的条件下均可发生H/D交换。当反应使用AcOD作为添加剂时，可以在产物中观察到25%的氘原子（Scheme 4f）。

（图片来源：ACS Catalysis）

随后，作者进行了DFT计算。总体来说，光引发对于在室温下通过自旋三重态获得质子去金属关键中间体24是至关重要的（Scheme 5）。

（图片来源：ACS Catalysis）

最后，作者对合成出的产物9a进行多种合成转化，进一步证明了此转化的实用价值（Scheme 6）。

（图片来源：ACS Catalysis）

总结：

亚琛大学Rene M. Koenigs课题组报道了光介导、铑催化2-苯基吡啶与马来酰亚胺的邻位烷基化反应。反应可以在室温下进行，并具有较好反应效率、底物适应性和官能团兼容性。此反应的发展为实现室温下的C-H键官能团化反应打开了新的思路。

论文信息：

Unlocking C−H Functionalization at Room Temperature via a Light-Mediated Protodemetalation Reaction

Claire Empel,† Sripati Jana,† Adithyaraj Koodan, and Rene M. Koenigs*

ACS Catalysis DOI: 10.1021/acscatal.2c01267

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