【有机】Angew：光氧化还原催化异硫脲基阳离子的生成：共价自由基催化的新平台

硫自由基是典型的开壳中间体，已广泛用于含硫分子的合成。在催化领域，硫自由基的独特性质（相对稳定性、对碳碳多键的可逆加成能力以及简单硫醇和二硫化物前体的可获性）是自由基共价有机催化出现的原因。通过瞬时添加催化的硫自由基A以及形成碳自由基B对非共轭烯烃进行直接SOMO活化，是触发和控制自由基级联反应的一种有效策略（Figure 1a）。早在1988年，Oshima和Feldman分别使用苯硫酚硫自由基催化剂，就已实现了乙烯基环丙烷（VCP）和烯烃之间的往返级联反应。

由于经典的硫自由基来源主要为硫酚或者二硫化物，存在结构多样性受限、容易发生二聚、操作繁琐等问题，这阻碍了硫自由基在共价自由基催化中的应用。因此，从现成的模块化预催化剂中衍生出一类新的硫自由基对该研究领域的发展将具有极大的促进作用。硫脲作为一类易于获得并且模块化的含硫化合物，其存在两个内消旋-供电的氮原子，使得硫脲的S具有很强的Lewis碱性，可通过单电子转移（SET）氧化产生共振稳定的异硫脲自由基阳离子。此外，N,N,N,N-四取代硫脲产生的自由基可以迅速演变成稳定且可分离的双阳离子二硫化物。1981年，Doyle和Blankespoor确定了 N,N,N,N-四甲基硫脲的氧化电位（E_ox ≤+0.95 V），所得双阳离子二聚体可在-0.51 V时发生还原。

最近，里昂大学Jérémy Merad课题组报道了一类新的含硫阳离子自由基来实现共价自由基催化。以N,N,N,N-四取代硫脲（TU）提供高度模块化的平台来获取硫自由基C（Figure 1b），通过 TU 的氧化或双阳离子二聚体D的还原，在非常温和且操作简单的条件下，通过适当的光氧化还原催化来确保硫自由基的产生。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202205596）。

Figure 1. A) General scheme of thiyl radical covalent catalysis from classical thiyl radicals. B) Photoredox/tetrasubstituted thiourea dual catalysis.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究者以Ir[(dF-CF₃-ppy)₂dtbpy]PF₆作为共催化剂，在光照条件下，以乙烯基环丙烷（VCP 1）与4-氟苯乙烯2之间的(3+2)环加成作为模板反应，对潜在的N,N,N,N-四取代硫脲预催化剂进行了筛选。硫脲的取代基对其催化活性有着显著的影响，其中TU-4的效果最佳。

Figure 2. Optimisation of the reaction conditions.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，研究者对该反应的机理展开了探究。循环伏安法（CV）测试表明，TU-4在+0.98 V时出现不可逆的氧化峰（Figure 3a，橙色曲线），或许是快速生成了双阳离子二聚体，其还原电位为-0.51 V。研究者通过合成二聚体 D-BF₄进一步验证上述猜测，该二聚体 D-BF₄的还原电位在-0.61 V（Figure 3a，绿色曲线）。因此，每个分子可以通过相反的电子转移从另一个分子可逆地形成。

值得注意的是，二聚体的形成可能有两种途径：a）自由基同源偶联；b）自由基加成到未反应的硫脲上，然后自由基阳离子加合物进行第二次单电子氧化。对照实验表明，两种催化剂和光对该反应是必须的（Figure 3b）。此外，研究者还进行了光开关实验，证明了该自由基级联反应需要光的持续激发（Figure 3c）。这意味着在没有光的情况下，硫自由基会达到非活性静止状态（TU-4或D-PF₆）。TU-4或黄色的双阳离子D（Figure 3d）都不能在蓝光下直接光解转化为异硫脲酰基自由基。因此，再次光照时催化活性的恢复只能通过光氧化还原催化剂的SET过程来解释。这些结果不仅说明了该反应是一个完全光催化的过程，也进一步排除了链式过程（Figure 3d）。基于这些发现，研究者提出了一个可能的反应机理（Figure 3e）。首先，TU-4被激发态的Ir(III)*单电子氧化，生成硫自由基C-4；随即C-4很快被VCP1 捕获，生成E，并通过一系列的开环/自由基加成生成中间体F。随后F通过5-exo-trig环化过程得到有利的反式构型的目标产物3a，同时释放硫自由基C-4。最后，双阳离子二聚体D-PF₆被Ir(II)还原，生成TU-4和C-4。

Figure 3. Mechanistic investigations.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在证明了N,N,N,N-四取代硫脲可以作为合适的硫自由基前体后，研究者探索了该催化体系在有机合成中的应用（Figure 4）。在使用1 mol%的TU-4和0.2 mol%的光氧化还原催化剂的条件下，将模板反应放大到2.0 mmol规模，也能得到令人满意产率的3a。随即，研究者对烯烃的底物范围进行了考察，研究表明，苯乙烯衍生物、1,3-二烯、未活化的烯烃、衍生自亚甲基环戊烷和β-蒎烯的螺环化合物、烯胺、乙烯基醚、乙烯基硫醚、乙烯基硼酸酯、含有不同取代基的三取代烯烃也可适用于该体系。研究者对乙烯基环丙烷的底物范围也进行了探究。当VCP上的甲酯被乙酯、腈、羧酸或卤素原子代替时，反应仍可很好地进行；当市售的二卤化VCP进行反应时，可以得到中等收率的目标产物；其他二取代的VCP也可以顺利地进行反应。

Figure 4. Reaction scope.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：J. Merad课题组首次使用异硫脲自由基阳离子来实现乙烯基环丙烷的共价活化。异硫脲自由基阳离子通过硫脲的光氧化还原催化生成，为实现共价自由基催化提供了一个模块化、多功能和实用的平台。硫脲提供的高度模块化平台将推动自由基共价催化离散领域的新发展。由于难以获得手性硫自由基，手性硫脲在研究不对称转变中将具有很好的应用前景。

论文信息：

Photoredox Generation of Isothiouronyl Radical Cations: A New

Platform in Covalent Radical Catalysis

Gaétan Archer+, Pierre Cavalère+, Maurice Médebielle, and Jérémy Merad*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202205596

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