【有机】Sarah E. Reisman课题组：镍催化杂芳基亚胺的还原烷基化反应

苄胺是众多天然产物和药物的核心骨架结构。特别是杂芳基苄胺结构，广泛存在于药物活性分子中（Figure 1a）。由于其结构的重要性，近些年发展出了一系列苄胺的合成方法。在这些方法中，有机金属试剂对亚胺的1,2-加成是一种广泛使用的合成方法。但是，其需要预先制备较为敏感的有机金属试剂，并且需要使用活化的亚胺才可以实现转化（Figure 1b）。当使用简单的N-烷基亚胺作为底物时，则需要在体系中加入化学计量的路易斯酸来增加反应活性。为了能够有效实现苄胺的合成，化学家们逐渐发展了亚胺和有机自由基的1,2-加成、亚胺的还原烷基化等方法。这些方法的优势在于可以避免使用有机金属试剂并且具有相对较宽的底物范围。但是这些反应通常只能实现活化的亚胺衍生物的还原。最近，加州理工学院Sarah E. Reisman课题组利用镍催化杂芳基亚胺与烷基亲电试剂的还原烷基化反应，在温和条件下高效实现了一系列杂芳基苄胺的合成 （Figure 1c）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207597上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

当共轭氮配体与过渡金属结合时，其π体系通常可以接受一个或两个电子（Figure 2a）。作者认为这些活性络合物可以产生α-胺基自由基，并与烷基自由基反应得到金属配位的亚胺烷基化产物（Figure 2b, I to II）。此转化若要实现催化过程需要满足以下条件：1）金属配位的亚胺烷基化产物II可以活化C(sp³)亲电试剂从而形成烷基自由基；2）络合物III可以与亚胺1发生配体交换后释放产物；3）络合物IV可以被还原剂还原形成低价络合物I。此外，作者认为在体系中加入Brönsted酸（H–X）或亲电试剂（E–X）可能会促进此催化过程（Figure 2b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者使用亚胺1a和苄溴2a作为模板底物进行条件筛选，当使用5 mol% NiCl₂·dme、Mn⁰（1.0 equiv），TMSCl（2.0 equiv）, NMP作溶剂，在室温下反应14小时，可以87%的核磁收率得到目标杂芳基苄胺产物3a（Table 1, entry 1）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最后反应条件后，作者分别对杂芳基胺、取代的苄溴以及非苄位烷基卤的底物范围进行探索（Scheme 1）。实验结果表明此转化具有较好的底物适应性和官能团兼容性，氰基、酮、酯基、卤素等均能兼容。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鉴于当使用Mn⁰作为还原剂时，在部分反应中观察到了亚胺二聚的副产物。因此，作者希望利用电化学的方法来促进反应从而避免使用Mn⁰。此外，利用电还原反应体系可以使得反应不需要再对体系中两种活性金属（Ni vs Mn）进行识别。通过实验作者发现，很多在Mn⁰作为还原剂的体系中反应较差的底物在电还原的条件下均取得了较好的反应结果（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对此反应进行机理研究（Scheme 3）。首先作者证实底物-催化剂络合物为反应的关键催化中间体。非螯合的底物，如5和6在最优条件下均不能实现此偶联过程，说明形成的双螯合底物-催化剂络合物对反应的重要性（Scheme 3a）。随后作者利用1a（2.0 equiv）和Ni(cod)₂（1.0 equiv）制备了镍络合物9，其随后与苄溴反应可以以53%的产率得到3a。此实验支持了镍络合物9为反应的催化活性中间体（Scheme 3b）。接下来，作者通过计算阐明镍络合物9的电子结构（Scheme 3c），并且利用镍络合物9获得α-胺基自由基中间体（Scheme 3d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

加州理工学院Sarah E. Reisman课题组报道了镍催化杂芳基亚胺与烷基亲电试剂的还原烷基化反应，实现了一系列杂芳基苄胺的合成。该反应条件温和，具有较好的底物适应性和官能团兼容性。机理研究表明反应中低价态双(2-亚胺基)吡啶镍络合物作为配体中心自由基物种，其可以与烷基亲电试剂反应，催化构建C-C键。

论文信息：

Nickel-Catalyzed Reductive Alkylation of Heteroaryl Imines

Raymond F. Turro^‡, Marco Brandstätter^‡and Sarah E. Reisman*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202207597

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