【人物与科研】江南大学张松林课题组Angew. Chem. Int. Ed.：高价态铜三氟甲基化合物与芳烃的直接三氟甲基化反应

导语

三氟甲基化芳烃和杂芳烃化合物在药物和生物活性分子中广泛存在。铜促进的三氟甲基化反应占有重要的地位，因为铜盐便宜易得、操作方便、低毒性，具有大规模应用的前景和生物兼容性。这类反应中一般认为涉及Cu-CF₃中间体化合物。其中，高价态Cu(III)-CF₃化合物由于稳定性较差，分离较为困难，它们的结构和反应活性研究很长一段时间内举步维艰，直到近年来多种高价态Cu(III)-CF₃化合物被陆续合成报道，它们的结构和反应活性研究得到了越来越多的关注。近日，江南大学张松林课题组在该领域研究取得了进展（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202209029）。

前沿科研成果

高价态铜三氟甲基化合物与芳烃的直接三氟甲基化反应

目前报道的Cu(III)-CF₃化合物的反应活性包括[R-Cu(CF₃)₃]⁻上的R-CF₃还原消除，与烷基羧酸的脱羧三氟甲基化，与烷基溴代物的三氟甲基化，苄位C-H的三氟甲基化等。近年来，张松林教授课题组在高价态Cu(III)-CF₃化合物的制备、结构表征和反应活性研究方面进行了持续探索，开发出一个温和的室温条件下制备一系列不同配位构型的高价态Cu(III)-CF₃化合物的方法，研究了它们与典型有机物的反应活性，包括芳基硼酸、卤代芳烃、烯烃、炔烃等。芳烃作为便宜易得的化工原料和一种最重要的有机反应底物之一，高价态Cu(III)-CF₃化合物与芳烃的反应活性研究具有重要的合成与理论价值，是一个有创新性和挑战性的难题，文献中还从未有过报道。在此背景下，本研究发展了一个利用Cu(III)-CF₃化合物实现芳烃直接三氟甲基化的方法，揭示了Cu(III)-CF₃化合物与芳烃发生反应的机制，对于三氟甲基化学和三价铜化学具有重要的基础理论意义。
作者发现，即使不加任何添加物，(phen)Cu(III)(CF₃)₃（phen表示1,10-菲啰啉）能直接与1,3,5-三甲氧基苯在DMSO或DMF溶剂中发生三氟甲基化反应，得到较好产率的3a产物。经过条件优化（图1），发现加入K₂S₂O₈或PhI(OAc)₂作为助氧化剂，反应产率可以得到较大的提高。

图1. 伯胺与二氟卡宾反应制备异腈的底物范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该方法适用于多种芳烃，能兼容多种取代基和官能团，包括烷基、烷氧基、溴、醛基、羰基、酯基、胺基、酰胺基等（图2）。对于杂芳烃也可以适用，如噻吩和吡啶类。反应优先发生在电子云密度较大的C-H键位置，显示了亲电属性。另外，该反应可以在生物活性分子的选择性官能化中得到应用，如褪黑素、咖啡碱、雌酚酮，显示了较好的应用前景（图3）。

图2. 底物范围研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3. 生物活性分子的修饰（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了理解该反应机理，设计开展了一系列机理实验，包括自由基清除、捕获实验、动力学同位素效应、EPR检测Cu(II)中间体以及理论计算研究，从多方面提供机理信息，提出如下反应机理（图4）。首先，高价态Cu(III)-CF₃化合物发生Cu(III)-CF₃键的均裂，提供CF₃自由基和Cu(II)(CF₃)₂中间体。CF₃自由基进攻芳烃，得到去芳香化的加合物中间体I。在没有外加氧化剂的时候，Cu(II)(CF₃)₂中间体作为氧化剂，与中间体I发生单电子转移，生成正离子中间体II，脱质子后得到三氟甲基化产物。过硫酸钾（K₂S₂O₈）的存在可以促进与中间体I的单电子转移，生成的硫酸根可作为碱辅助脱质子，有利于加速产物的生成。同时，过硫酸钾可减少Cu(II)(CF₃)₂中间体的消耗，这有利于Cu(II)(CF₃)₂中间体的歧化再生出LCu(III)(CF₃)₃，与第二分子芳烃进行三氟甲基化，提高反应产率。可见该反应路径是由高价态Cu(III)-CF₃化合物中Cu(III)-CF₃键的受热均裂提供CF₃自由基引发。这种产生三氟甲基自由基的方式直接简洁，并且同时产生的Cu(II)(CF₃)₂中间体可协助反应的进行。这不同于目前大多数文献中报道的三氟甲基自由基的产生方式，非常新颖独特，有望在其它一些反应中得到应用。

图4. 反应机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，本研究利用高价态铜三氟甲基化合物，实现了芳烃的直接三氟甲基化反应。该方法较为简洁，适用于芳烃和杂芳烃，能兼容多种官能团，且具有在复杂生物活性分子中应用的前景。更重要的是，本研究首次揭示了高价态Cu(III)-CF₃化合物与芳烃的反应模式，对于三氟甲基化学和Cu(III)化学具有基础的理论意义。高价态Cu(III)-CF₃化合物通过Cu(III)-CF₃键均裂反应，同时提供三氟甲基自由基和一个Cu(II)氧化剂的反应模式，有望在其它反应中得到应用，发展出更多新反应。

该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上（DOI: 10.1002/anie.202209029）。本研究实验工作主要由江南大学硕士研究生张浩然和封聪聪同学共同完成，两人为共同第一作者；新疆农业大学联合培养硕士研究生陈宁同学提供了一定的协助，作为共同作者；论文的通讯作者是张松林教授。研究工作得到了国家自然科学基金面上项目的资助。

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张松林教授简介

张松林，江南大学化学与材料工程学院教授。2010年7月毕业于中国科学技术大学，获有机化学博士学位，导师郭庆祥教授。博士期间于2007.10−2008.10在国家留学基金委资助下，在东京大学化学系联合培养一年，导师Eiichi Nakamura教授。2010年7月起至今工作于江南大学化学与材料工程学院，期间于2019年3月至2022年2月作为中组部援疆干部人才在新疆农业大学挂职工作。课题组近年来研究兴趣是高价态铜三氟甲基化合物的活性研究、绿色腈基化反应和二氟卡宾化学的发展。主持国家自然科学基金面上和青年项目、江苏省自然科学基金青年项目等。在JACS、Chem. Commun.、Org. Lett.等主流期刊发表40余篇SCI论文。

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