喜讯 | 臻和科技一例携带EGFR罕见突变的肺腺癌患者的临床转归分析见刊JTO！IF：10.336
本期导读
近日，臻和科技与重庆医科大学附属第二医院的杨镇洲教授合作，在知名学术期刊《Journal of Thoracic Oncology》（IF：10.336）发表了一篇case report， 臻和科技医学部高级研究员张磊博士为并列第一作者。
文章标题：Clinical Outcome and Molecular Analysis of a Chinese Patient With Lung Adenocarcinoma Harboring Rare EGFR Mutation V834L [一例带有EGFR罕见突变V834L的中国肺腺癌患者的临床转归及分子分析]。
DOI：10.1016/j.jtho.2018.04.021
杨镇洲 主任医师，教授
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员
重庆市中西医结合肿瘤放射治疗专委会副主任委员
中国西部放射治疗协会理事
中国抗癌协会重庆市化疗专委会副主任委员
中国抗癌协会重庆市肺癌专委会常务委员
重庆市药学会药物临床试验专委会肿瘤学组副组长
病例简介
患者基本信息：现年62岁的女性，平素体健，无吸烟史，无肿瘤家族史。
2012
初诊：肺结节6个月
复诊：2012年初行PET-CT检查，左上肺占位病变疑似肺癌。
第一次手术：2012年3月接受了第一次肺叶切除术，病理诊断结果为左肺上叶中分化腺癌。
2014
术后复查：2014年行PET-CT检查，提示右肺中叶结节，大小约0.89cm，未见FDG摄取异常增高。
2016
术后复查：2016年行PET-CT复查，提示病变体积增大，最大直径约1.38cm，可见 FDG摄取异常增高。
第二次手术：2016年4月接受了第二次肺叶切除术，病理诊断结果为右肺中叶浸润性腺癌。
2017
第三次手术：2017年4月接受了第三次肺叶切除术，病理诊断结果为右肺上叶浸润性腺癌。
其它信息：患者历次手术后支气管残端均未见癌，淋巴结均未见癌转移。患者术后接受过培美曲塞+奈达铂治疗，出院后长期服用参一胶囊等中成药，未接受过任何靶向治疗。在整个病程中(2012 - 2017)，患者一般情况良好，术后恢复良好。
测序结果
采用臻和百适博大panel对患者三次手术后的肿瘤组织切片样本(Tumor 1, 2012; Tumor 2, 2016; Tumor 3, 2017)进行液相杂交捕获二代测序。
亮点分析
由于肿瘤异质性的特点，肿瘤原发灶与转移灶的驱动突变和突变谱未必一致，甚至差异很大。对不同病灶的综合遗传分析可以为临床治疗决策和预后评估提供依据。近一半的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，尤其是EGFR第19号外显子缺失和L858R突变。
01
来自同一个NSCLC个体的多个肿瘤可能具有不同的突变特征
Tumor 1/2/3中EGFR基因突变(SNV, InDel)
三个样本中都检测到EGFR阳性突变（图B和图C）。在Tumor 1/2中检测到EGFR p.L858R突变，突变频率分别为21.13%和27.23%，且Tumor 1/2中均检测到EGFR p.V834L突变，其频率与L858R突变频率接近，提示L858R/V834L很可能在Tumor 1/2中为同时发生的复合突变。而在Tumor 3中只检测到EGFR第19号外显子缺失(p.746_751del, 6.83%)，未发现此复合突变。
Tumor 1/2/3中肿瘤相关其它重要基因突变(SNV, InDel)
CTNNB1基因热点突变p.S33F（频率12.75%）仅在Tumor 1中被检测到。除上述EGFR突变外， Tumor 1/2/3还两两共有一些相同的基因突变，如MSH3 p.D380fs, FLCN p.G84A和TGFB1 p.10_11del。值得注意的是，尽管HDAC2 p.K11fs突变频率较低（1-2%），但在所有样本中均存在。三次测序结果中与癌症相关的体细胞突变和拷贝数变异以及其对应的功能和信号通路如图C所示。
TMB(Tumor mutation burden)与MMB(Molecular mutation burden)
患者三个肿瘤样本的TMB几乎没有变化（如图D），但在2016年后其MMB明显下降。
02
EGFR L858R/V834L双突变的潜在临床意义
患者早期的肿瘤组织样本Tumor 1/2中均检测到EGFR L858R联合罕见突变V834L，然而在其最新的组织切片样本Tumor 3中只检测到EGFR 19 del，提示患者的右肺腺癌很可能来源于左上肺病变，并具有相同的驱动突变，而EGFR 19 del的出现可能是由于手术治疗后的选择压力所致。
EGFR V834L是一极为罕见的突变，既往仅在肺腺癌中有两例报道，对其临床意义知之甚少。巧合的是，此前报道的两例EGFR V834L突变也均与EGFR L858R突变同时存在。
值得注意的是，EGFR L858R/V834L复合突变见于患者病情进展相对缓慢时 (从2012年到2016年)，而2016年后复发时间缩短，驱动突变则为EGFR 19 del。
03
干细胞特性相关基因的突变可能与术后肿瘤复发有关
该患者检测到的某些体细胞突变基因如HDAC2，NOTCH1，CTNNB1等涉及与干细胞特性相关的Notch和Wnt/β-catenin信号通路。cBioPortal数据库显示，上述基因突变率在非小细胞肺癌患者中较低，它们与NSCLC患者术后复发的相关性有待探讨。
来自同一个NSCLC个体的多个肿瘤可能有不同的驱动突变和突变谱。
EGFR L858R/V834L复合突变模式与既往报道一致，且较之EGFR 19 del，该复合突变可能与相对不活跃的疾病状态有关。
HDAC2，NOTCH1，CTNNB1等干细胞特性相关基因突变与NSCLC术后复发的相关性有待研究。
问答时间
您认为EGFR L858R/V834L双突变有何临床意义？
该患者2次复发，历经6年，却始终未出现远处转移，您认为该患者的临床转归是否与其基因突变谱相关呢？
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