免疫疗法为啥失效？要怪就怪这群“吃货”细胞

药明康德/报道

如今，靶向免疫检验点PD-1的癌症免疫疗法正被赋予越来越多的希望。然而这款突破性疗法并不总能起效。阐明背后的抗药机制，也成了最近的一个研究热点。

最近，麻省总医院（MGH）的研究人员利用活体显微成像技术，发现了一个令人惊讶的抗PD-1疗法的抗性产生机制。先前，人们发现要保证抗PD-1疗法的效果，抗PD-1抗体必须能够停留在T细胞表面的作用靶点上，以防止T细胞衰竭。这项《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面文章则显示，在小鼠肺癌和黑色素瘤模型中，抗PD-1抗体在被注射入体内后不久，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）就可以从CD8阳性T细胞表面“抢夺”下抗PD-1 抗体，吞入体内，让其失效。不过，研究者们确定了这种药物捕获行为背后的分子机制，就此提出了可能防止这一进程的方法。 

“免疫检查点阻断药物在一些患者中非常有效，而不适用于其他患者，而我们目前对治疗成功或失败原因的理解是非常有限的，”文章通讯作者Mikael Pittet教授说：“使用高分辨率分子成像技术实时跟踪免疫检查点阻断药物，我们得以看到究竟发生了什么，设计出延长药物在靶标细胞上停留时间的方法，从而提高其在疾病模型中的疗效。”

研究显示，这些“吃货”巨噬细胞本身并不表达PD-1分子，也不会捕获非T细胞表面的抗体。它们是通过自身表面的Fcγ受体与抗PD-1抗体的Fc区域相互作用，来完成这一捕获行为的。如果在抗PD-1治疗之前施用Fc受体抑制剂，就可延长药物与CD8阳性T细胞的结合，并实现小鼠疾病模型中肿瘤的完全消退。

▲巨噬细胞表面Fcγ受体的作用（图片来源：《Science Translational Medicine》）

这种联合免疫检查点阻断药物和巨噬细胞靶向药物的策略是否适用于人类患者，还需由临床试验来回答。不过，巨噬细胞给癌症患者带来的不利影响是早已知道的。

▲文章通讯作者Mikael Pittet教授（图片来源：哈佛大学）

“如果没有在细胞水平上对药物分子的行为进行动态成像的方法，我们要想做这种观察是不可能的，”Mikael Pittet教授说：“我们在活体动物中成像抗PD-1抗体的平台，可以很容易地应用于研究其他的免疫检查点阻断剂。我们正在建立一种跟踪细胞间相互作用的方法，将使我们能够破解药物的作用机制，并以此开发出更好的疗法。”

参考资料：

[1] In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy

[2] Molecular imaging reveals mechanism for resistance to immune checkpoint blockade