《自然》子刊：难怪癌症那么难治！科学家发现化疗竟会促进癌症转移？

▎学术经纬/报道

癌症为啥难治？其中一大原因在于它们会利用一切能想到的机制，逃避药物的追杀，并窜逃到身体各个地方。这也正是为何许多晚期癌症对药物能够产生耐受，并且转移到多个关键器官的原因。

最近，一篇研究让我们对癌症的狡猾之处有了全新的认识。科学家们发现，常见的化疗药物，竟然会促进癌症的转移！这项研究也发表在了《自然》子刊《Nature Cell Biology》上（点击文末“阅读原文/Read More”，即可访问原始论文页面）。

先来说说化疗。我们知道，化疗是癌症的常见治疗方法。事实上，在乳腺癌等癌症的治疗中，医生们往往会先让患者接受化疗，再进行手术。这样做的目的是在手术前，就能缩小肿瘤的体积，方便医生切除。理论上说，先接受化疗，再接受手术的患者，可以在术后“无癌”许多年。

本文来源：学术经纬

但现实是残酷的。尽管有些患者的确从中得到了很好的治疗，但依然有许多患者最终会出现癌症复发，甚至转移到其他器官，导致死亡。这是什么原因呢？如果我们能搞清癌症复发和转移的机制，是否就能有效控制病情？

▲化疗是许多乳腺癌患者会接受的治疗方式（图片来源：Pixabay）

为了回答这些问题，科学家们做了许多研究。先前，他们发现了一个看似难以置信的结果：化疗药物竟可能会促进癌症转移。这背后的机制众说纷纭，有人发现紫杉醇可能会促进肺内皮细胞表达VEGFR1，帮助癌细胞在肺部附着。也有人发现紫杉醇和多柔比星会促进癌细胞侵入血管，转移到其他部位。

为了更好地了解化疗药物对癌症复发和转移的影响，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们在小鼠模型中做了深度研究。首先，他们确认了过去的研究结果——紫杉醇的确会促进小鼠乳腺癌往肺部转移。

▲内皮细胞（蓝色/灰色）正在吞入由肿瘤细胞分泌的外泌体（红色）（图片来源：C. Cianciaruso/I. Keklikoglou/EPFL）

而这背后，则有着一种叫做“外泌体”的小囊泡的参与。外泌体是由细胞分泌出的小泡，内部含有核酸和蛋白等物质。研究发现，无论是否接受化疗，肿瘤细胞都会分泌出外泌体。但区别在于，接受过化疗的肿瘤，其外泌体中多了一种叫做annexin-A6（膜联蛋白A6）的蛋白质。

“在化疗之后，肿瘤外泌体里的annexin-A6水平有明显上升。”本研究的第一作者Ioanna Keklikoglou博士说道。

这种叫做annexin-A6的蛋白，和肿瘤转移有什么关系呢？原来，外泌体会在血液循环，抵达人体各个器官。而当它破裂后，annexin-A6就会被释放出来，引起一系列后续的反应。比如说在肺部，annexin-A6会促进肺细胞释放另一种叫做CCL2的蛋白，而后者会吸引一种叫做单核细胞的免疫细胞。

不要以为这些细胞名字里带有“免疫”二字，就会杀死癌细胞。事实恰好相反。之前不少研究发现，单核细胞反而会促进癌细胞在肺部的生存和生长，这也被视作是癌症转移的第一步。

换句话说，化疗之后，肿瘤分泌的外泌体，给肿瘤转移创造了良好的环境。

▲人类乳腺癌患者在接受化疗后，外泌体内的annexin-A6水平也会明显上升（图片来源：《Nature Cell Biology》）

如果顺着这个思路，如果在化疗中抑制annexin-A6，或是抑制单核细胞，是否就能避免癌症的转移呢？后续研究证实了这点，也让我们得以从一个全新的角度去观察癌症与化疗的关系。

“简单来说，我们的研究发现了化疗与乳腺癌转移之间的一个新联系。”本研究的负责人Michele De Palma教授说道。

但研究人员也指出，这并不是呼吁患者不要使用化疗。首先，这项研究在小鼠模型中进行，不能简单推论到人体上。其次，在手术前接受化疗，依然是一个行之有效的乳腺癌治疗手段，我们不能因噎废食。相反，我们应该做的，是更好地理解化疗促进癌症复发和转移的机理，并从中开发新疗法，将风险降到最低，造福患者。

参考资料：

[1] Ioanna Keklikoglou et al., (2018), Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0256-3

[2] Tumors backfire on chemotherapy, Retrieved January 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php

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