《自然》：大道至简！这种无药可治的疾病，意外找到了新药？

▎学术经纬/报道

本周，《自然》杂志上刊登了一项引起广泛关注的研究。来自美国的一支科研团队发现，一款简单的小分子药物，竟有望解决一种绝症！这展现了大自然的神奇。

▲读完全文，你就知道这张图是什么意思了（图片来源：Rebecca Schultz, Carle Illinois College of Medicine）

这种绝症叫做囊性纤维化（cystic fibrosis），是一种遗传疾病。由于基因缺陷，患者体内的CFTR蛋白无法正常工作。作为一种离子通道，CFTR的失活会引起肺部的长期感染和炎症，最终对肺部组织造成永久性的破坏。目前，患者只能使用抗生素来预防感染，或者使用扩张支气管的药来让呼吸变得通畅。但这些做法都治标不治本。对于囊性纤维化，我们依旧没有可以治愈疾病的疗法。

由于遗传背景不同，这种疾病在中国人里较为罕见，却多发于高加索人种。这也能够解释，为何这项研究一出炉，立刻在海外媒体中掀起波澜。此外，《自然》杂志还特地在同期做了深度报道，介绍科学家们取得的新突破。

▲《自然》为这项研究做了专题报道（图片来源：《自然》）

为什么说是“突破”呢？这还要从当前的治疗策略说起。由于囊性纤维化的病因是CFTR蛋白失活，许多科研人员的重点都在“重塑”CFTR的功能上。有人希望能开发出矫正CFTR蛋白缺陷的药物。还有人希望能通过基因疗法，让患者重新表达正常的CFTR蛋白。

然而这些尝试都不能尽如人意。想要开发矫正CFTR蛋白的小分子药物，谈何容易？而基因疗法的递送位置颇为有限，肺部并不是一个理想的目的地。

“我们没有尝试矫正蛋白，也没有做基因疗法，”本研究的通讯作者Martin D. Burke教授说道：“我们用了一种小分子药物替代缺失或有缺陷的CFTR蛋白，它能行使CFTR的离子通道功能。”

▲Burke教授的课题组合影（图片来源：Burke教授实验室官网）

Burke教授提到的小分子药物叫做两性霉素B（amphotericin B），这是一种由细菌产生的天然分子。之前，它已获批用来抵抗真菌感染。在许多研究中，科学家们发现这种分子会在细胞上“打洞”，形成非选择性的离子通道，造成破坏。因此，它一度被认为具有人体毒性。

然而对于囊性纤维化患者来说，他们缺乏的恰恰就是离子通道。这就好像一间屋子的窗坏了打不开，污浊的空气不能及时排出。之前科学家们的研究方法要么尝试修复这扇窗，要么尝试在墙上安一面新窗。这次找到的小分子，则是简单粗暴地在墙上戳几个小洞，方便空气流通。

▲本研究的图示（图片来源：《自然》）

当然，研究人员们有两个绕不开的问题，一个是安全，一个是有效。

在第一个问题上，研究人员指出，两性霉素B的抗真菌功能与“打洞”功能彼此独立。为了抵抗真菌，我们需要药物达到一定浓度，而这可能会带来副作用。但如果只是为了“打洞”，我们完全可以控制药物的剂量，从而控制副作用。

在第二个问题上，体外实验也证实，两性霉素B可以替代离子通道的作用。而且它可以协助跨膜运输碳酸氢根离子，这正是囊性纤维化患者所需要的。

理论上可行之后，研究人员们立即开始进行验证。首先，他们获取了囊性纤维化患者的气道上皮细胞，并添加了两性霉素B。研究发现，在这款分子的作用下，细胞内的碳酸氢根离子能被顺利转运到细胞外，使呼吸道表面的黏液pH值恢复到正常水平，增强其杀菌能力。

▲无论是体外实验，还是体内实验，都取得了积极进展（图片来源：《自然》）

体外实验取得积极进展后，研究人员们又转而开展了体内实验。利用猪的疾病模型，研究人员们使用一款已经获批上市的两性霉素B，取得了同样的积极成果。这一发现也再次验证了这一潜在疗法的可行性。

当然，在使用两性霉素B治疗囊性纤维化人类患者之前，还有一些问题必须得到回答。Burke教授团队指出，我们需要确认用于治疗的两性霉素B剂量。此外，我们还需要探索这款分子能否与其他药物合用，产生更好的效果。最后，我们还要确认，长期使用之下，两性霉素B是否会带来其他毒副作用。

但毕竟，我们看到了一种全新疗法诞生的曙光。“两性霉素B已经获批上市，因此临床转化的道路更为直接。我们已知它能直接安全用于肺部，且不会扩散到身体其他部位，所以我们能避免它的一些副作用，” Burke教授补充道：“我们期望尽快开展临床试验。”

从一种普通的天然分子中挖掘出新功能，再用来治疗人类的绝症。这大概就是生物医学的魅力吧。

参考资料：

[1] Katrina A. Muraglia et al., (2019), Small-molecule ion channels increase host defences in cystic fibrosis airway epithelia, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1018-5

[2] David N. Sheppard and Anthony P. Davis, (2019), Fighting cystic fibrosis with small molecules, Nature, 10.1038/d41586-019-00781-y

[3] Scientists find new approach that shows promise for treating cystic fibrosis, Retrieved March 15, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/nhla-sfn031219.php

[4] Potential cystic fibrosis treatment uses 'molecular prosthetic' for missing lung protein, Retrieved March 15, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-03-potential-cystic-fibrosis-treatment-molecular.html

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