《自然》：近9万个细胞单独测序，个体化治疗儿童脑瘤完成奠基性工作

▎学术经纬/报道

21世纪精准医学的发展，让真正的个体化治疗成为可能。随着对疾病分子特征的理解和基因检测手段的进步，理想情况下，医生将根据每一个患者的特质制定有效的治疗方案。在顶尖学术期刊《自然》最新上线的一篇论文中，针对一种在儿童中常见的恶性脑瘤，科学家们在个体化治疗的方向上迈进重要一步。

美国圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）与哈佛麻省总医院（Massachusetts General Hospital）合作的研究团队，利用单细胞组学分析，详细描述了不同亚型髓母细胞瘤的细胞来源。研究机构在其新闻稿中介绍，这是“迄今为止应用单细胞RNA测序对髓母细胞瘤进行的最深入分析”，并且“有可能最终影响对这一疾病的临床护理”。

也许有些读者朋友还不了解髓母细胞瘤。这是儿童最常见的脑肿瘤之一，主要发生在小脑，恶性程度高，半数患者的发病年龄不足6岁。尽管从总体来说，通过手术、化疗和放疗等常用治疗手段，目前髓母细胞瘤的5年存活率已经达到75%~85%。但髓母细胞瘤有细分的不同亚型，各种亚型的预后差异非常不同，相应地也就需要采用不同的治疗手段。

过去人们按已知的分子特征把髓母细胞瘤分成4个亚型：WNT亚型、SHH亚型（分别由WNT、SHH基因信号通路的异常引起）、第3亚型和第4亚型。其中，第3亚型和第4亚型最常见，占了所有髓母细胞瘤的60%，却是人们了解最少的，也是研究人员重点攻克的目标。

▲本研究的三位主要作者Paul Northcott博士、Kyle Smith博士和Laure Bihannic博士（图片来源：St. Jude Children's Research Hospital）

为此，科学家们取得了25例患者手术切除的肿瘤样本，以及用11例病人来源的肿瘤细胞做异种移植得到的动物模型，总共对将近9万个细胞进行深度的单细胞RNA测序。不同于传统的基因测序，转录组学分析让科学家可以了解每个细胞中基因是如何被控制的，尤其是哪些基因的表达可以决定细胞的行为。“观察单个细胞的能力推动我们了解髓母细胞瘤的亚型如何产生，而我们如何可以让治疗对患者更有效。”共同通讯作者Paul Northcott博士说。

▲对患者肿瘤样本和异种移植动物模型获得的样本做单细胞RNA测序示意图（图片来源：参考资料[1]）

在详尽的分析之下，研究人员对过去所知甚少的第4亚型有了新的发现，这类肿瘤很可能是起源于小脑中的单极刷细胞（unipolar brush cell）和产生谷氨酸的小脑核（cerebellar nuclei）。过去，对第4亚型的研究一直缺乏在基因层面可以模拟疾病的实验模型，而了解细胞来源无疑为开发准确的实验模型打好基础，对未来研究的重要性不言而喻。

▲髓母细胞瘤不同亚型与不同细胞类型的关联，第4亚型的来源与单极刷细胞（UBC）和谷氨酸能小脑核（GluCN）关联程度高（图片来源：参考资料[1]）

对预后相对最差的第3亚型，研究结果虽然没有直接提供准确的细胞来源，但一些新的解释可以帮助研究人员更好地理解这一亚型。例如，或许还需要检查小脑以外的组织。以及特异性原癌基因MYC对细胞的改变之大或许是难以识别来源的原因。

值得一提的是，根据基因表达特征的深入分析让科学家对髓母细胞瘤的分型方式有了不同以往的发现。“髓母细胞瘤的第3亚型和第4亚型有很多混淆不清的地方，有些明显属于另一个分型，还有一些则同时显示出两个分型的特征，”这项研究的共同通讯作者之一Mario Suva博士说：“现在，我们可以更清楚地看到在第3亚型和第4亚型之间有一个中间群体。”研究人员认为这一中间组的独特生物学特性可能对未来临床试验的设计产生影响。

▲基因表达特征显示，有共享第3亚型和第4亚型特征的中间型（图片来源：参考资料[1]）

对相对预后最佳的WNT亚型，这项研究也提供了新的视角，表明基于基因表达谱，可以细分为四种不同的肿瘤细胞群。

此外，研究还确认SHH亚型肿瘤很可能起源于小脑颗粒神经元的前体细胞。这一亚型在3岁以下的婴幼儿和18岁以上的成人患者中常见，而对患者肿瘤细胞的来源分析揭示，在不同年龄的群体中，同为SHH肿瘤，细胞分化程度上有着显著的差异。

综合来看，这项研究采用的分析手段为研究儿童脑瘤提供了绝佳工具，分析结果推进了对髓母细胞瘤不同亚型的认识，进而有望在未来为每一个髓母细胞瘤患者带来更合适的诊断和治疗方案。

参考资料：

[1] Volker Hovestadt et al., (2019) Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1434-6

[2] To understand a childhood brain tumor, researchers turn to single-cell analysis. Retrieved Jul 26, 2019, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2019-medicine-science-news/single-cell-analysis-childhood-brain-tumor.html

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