昨天刚发《自然》，今天又发《细胞》！这种癌症相关的DNA彻底火了

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▎学术经纬/报道

昨天，我们报道了《自然》杂志上的一项重磅研究——来自斯坦福大学（Stanford University）与加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一支团队发现，染色体外DNA（ecDNA）能大量表达致癌基因，促进癌细胞快速生长。

仅仅过了一天，顶尖学术期刊《细胞》上再次发表关于ecDNA的重要研究。这一次，主导这项研究的科学家来自UCSD与凯斯西储大学（Case Western Reserve University）。他们发现，在胶质母细胞瘤这种恶性脑瘤里，同样存在环状的ecDNA。它上头不仅有促进癌症发展的EGFR基因，还有许多增强它的序列。更令人惊讶的是，有些序列原本并不在EGFR基因的周围。它们更像是被癌细胞从基因组的各个地方“抽调”出来，专门用来强化致癌基因！

这个研究是怎么做的呢？这还要从致癌基因说起。很久以前，科学家们就注意到，癌细胞里的致癌基因会出现拷贝数的上升。有时候，数量出现异常增加的不仅仅是编码的序列，还有一些非编码的DNA。这些非编码DNA在癌细胞里的作用，则一直是个谜团。

在这项研究中，这些科学家们决定一探这些非编码DNA的究竟，而他们的研究对象是胶质母细胞瘤。在这种极为危险的脑瘤里，我们往往能观察到EGFR基因的过度活跃。而当肿瘤里具有大量EGFR基因的拷贝时，这些致癌基因就会倾向于形成环状的ecDNA结构。顾名思义，这是一种独立于染色体所存在的DNA，看起来像是细菌里的质粒DNA。

▲在胶质母细胞瘤的细胞里，科学家们观察到了染色体外的EGFR基因（红色）（图片来源：Photo courtesy of Case Western Reserve）

在这种环状DNA上，并不是只有EGFR基因的存在。相反，在一些肿瘤样本里，他们发现在EGFR基因的附近，还有许多增强子序列，或是其他的调控元件。其中一些调控元件在基因组里的原本位置就离EGFR很近，这还容易理解。但让人细思恐极的是，另外一些调控元件，看起来是从基因组里不相干的地方抓取过来的！

为了了解这些调控元件的功能，科学家们利用CRISPR基因编辑技术，挨个对它们进行了沉默。而研究的结果不令人乐观——几乎每一个调控元件，都会促进肿瘤的生长。

“这看起来就好像致癌基因会从基因组里的各个地方抓取‘开关’，让自己的表达最大化。”本研究的通讯作者之一Peter Scacheri教授说道。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

随后，科学家们发现，这样的现象并不仅限于EGFR基因，也不仅出现在胶质母细胞瘤里。通过查阅公共的肿瘤遗传学数据库，在多种癌症类型中，都存在类似的现象。其中最为常见的是髓母细胞瘤里的MYC基因，以及神经母细胞瘤里的MYCN基因。

而且，即便两类肿瘤是由同样的致癌基因所驱动，这些致癌基因背后的调控元件也很有可能不一样。为此，研究人员们指出，过去我们过多将注意力放在了致癌基因本身，而忽略了致癌基因的增强子。未来，我们应当把癌症治疗的目光放得更广。在靶向致癌基因的同时，也需要考虑如何关闭启动这些致癌基因的开关。

“这不仅仅是实验室里观察到的现象，而是真正能给患者带来更多帮助的信息。”另一位通讯作者Jeremy N. Rich教授说道。

参考资料：

[1] Andrew R. Morton et al., (2019), Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.039

[2] Non-coding DNA located outside chromosomes may help drive glioblastoma, Retrieved November 21, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--ndl111819.php

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