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癌症，被认为是一类与年龄很有关系的疾病。65岁以上，多种癌症的患病风险和相关死亡率大大增加。然而，关于衰老与癌症之间的复杂关系，我们的了解还相当少。为什么年纪大了容易生癌？在顶尖学术期刊《自然》今日在线发表的一篇研究论文中，科学家们在分析比较了老年人和年轻人的血液后，为这个问题提出了一个新的答案：随着年龄增长，代谢失调会让体内环境变得有利于肿瘤进展和侵袭。基于他们的发现，研究人员还为癌症的治疗提出了一个新的潜在靶标。
研究人员在论文中指出，过去几十年来，对于老化与癌症之间的关系，人们通常归因于细胞内DNA损伤的“积少成多”。然而这一解释并不全面，越来越多的证据显示，癌细胞外的一些因素对于调节肿瘤进展非常关键。这也是为什么饮食、锻炼以及各种靶向代谢过程的小分子药物可以影响癌症。
为了检验这一想法，在这项研究中，美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的科学家们首先收集了两组志愿者血清，一组来自30名30岁及以下的健康捐献者，另一组来自30名60岁或以上的捐献者。随后，他们把这些血清分别“喂”给培养皿里的癌细胞。
▲年轻人的血液和老年人的血液有何不同（图片来源：Pixabay）
很快，癌细胞发生了不同的变化。用年轻捐献者血清处理的细胞大多保持原有状态，但老龄捐献者血清处理的癌细胞，大部分从上皮细胞形态转变成了间充质细胞形态，细胞内与侵袭性相关的一些蛋白质随之增多，也就是说，老年血清让癌细胞获得入侵、转移的潜力。这种潜力随即得到了验证：把这些癌细胞注入小鼠体内后，老年血清有力地增强了癌细胞定植于肺中并形成转移性病变的能力。不仅如此，老年血清中培养的癌细胞，还对两种常用的化疗药物（紫杉醇和卡铂）产生了抗性。
▲老年人血清让癌细胞获得了转移、侵袭能力（图片来源：参考资料[1]）
问题自然来了，老年人血清中究竟有什么是年轻人血清中少有、并且会促进癌细胞入侵的物质呢？在测量了两组血清中近180种代谢物后，研究人员注意到，有一种叫甲基丙二酸（MMA）的物质在老年血清中表现出一致增加。而且，单独用MMA处理癌细胞，就可以增加癌细胞的侵袭性。MMA是蛋白质和脂肪分解过程中产生的一种代谢副产物，其增多可能与维生素B12缺乏和蛋白质摄入量高有关。研究人员测算了MMA浓度发现，年轻血清中只有0.1–1.5 μM，而老年血清中MMA高达15–80 μM，相差了几十到上百倍。
▲相比年轻血清，老年血清中的MMA浓度显著上升（图片来源：参考资料[1]）随后的基因分析显示，当MMA浓度较高时，转录因子SOX4基因的表达会显著增加，而过去的很多研究早已发现，SOX4基因可促进肿瘤进展和转移形成，在多种侵袭性癌症中表达水平较高，是不良预后的标志。研究人员发现，如果阻断SOX4活性，同样加入MMA处理，癌细胞的迁移性和侵袭性没有增加，也没有出现对化疗药物的抗性。
综合以上结果，研究作者在论文中总结说，在肿瘤获得侵袭能力的过程中，老化相关的代谢失调起着核心作用。衰老会促进血液中MMA的增加，进而使癌细胞有能力迁移、侵袭、生存和不断进展，并导致癌症相关的生存期缩短。在《自然》刊发的专文评论中，贝勒医学院的肿瘤学家张翔教授指出，这项研究揭示了代谢在衰老与癌症进展的关系中所扮演的角色，由此拓宽了我们对癌症风险因素的认识。
[1] Ana Gomes et al., (2020) Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2630-0.[2] Hai Wang & Xiang H.-F. Zhang (2020) Molecules in the blood of older people promote cancer spread Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02381-7
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