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肌肉细胞不需要像脑细胞一样传递神经递质，脑细胞也不需要和肠道细胞具有同样的营养吸收效率。我们人体里有无数种不同类型的细胞，它们各司其职，做好自己的工作。人们曾相信，一旦细胞有了特异的功能和形态，就再也回不到过去的样子，也变不成其它细胞。为此，一些科学家们曾给出解释，认为随着细胞的发育，它们会不断丢弃不需要的基因；另一种说法则认为细胞仍然会保留完整的基因组，只是将有些基因关闭了。
图片来源：123RF
为了评估这两种假说，1952年，两名科学家将豹蛙（Rana pipiens）早期胚胎细胞的细胞核移植到了一个去核卵子中。他们重复了多次实验，发现大约有1/3的重建卵子能够发育成蝌蚪。如果细胞在发育时会丢弃基因，那么这个卵子是不能演变成完整个体的！这也证明这一假设并不正确。大约4年后，一名叫做John Gurdon的年轻人在牛津大学开始了研究生生涯，并很快获得了一个关键结果。根据他的观察，胚胎发育后期的细胞核也能使移植卵细胞形成新的个体。要知道，过去使用这一阶段的细胞核，从未取得过成功。人们相信只有处于胚胎发育早期的细胞核才具有发育成完整个体的“全能性”。可以想象，很多科学家都不相信如此具有颠覆性的发现竟出自一个年轻的研究生之手。但Gurdon的实验设计和操作非常严谨，后来也将细胞核的来源扩展到了已经分化的细胞，甚至是一些年老动物的细胞上。比如他发现非洲爪蟾（Xenopus laevis）的一类皮肤细胞的细胞核，在移植后也能使受体卵子发育成蝌蚪。
▲Gurdon开创了核编程领域（图片来源：2012 The Noble Committee for Physiology or medicine. Illustration: Mattias Karlen）
这些结果都显示即使是完全分化的细胞，其细胞核也具有全能性，它们仍然能指导所有类型的细胞形成。Gurdon在此基础上也提出，身体大多数细胞类型在分化过程中仍然会保留基因组。在合适的条件下，基因组里的某些基因能被唤醒，让它们重新行使自己的功能，指导细胞发育。
当Gurdon取得一系列突破之际，地球另一端的日本大阪诞生了一位日后将该领域推向更高维度的婴儿。山中家迎来了第二个孩子山中伸弥（Shinya Yamanaka）。他的父亲经营着一家专门生产机械锯床零部件的小工厂。山中伸弥非常擅长数学和物理，在他高中毕业后，山中伸弥的父亲并没有让他接手自己的工厂生意，而是建议他去当一名医学生。由于生平热爱柔道和橄榄球，山中伸弥经常会出现腿部剧痛，这让他选择了运动医学当作自己的大学方向。医院的工作让他见到了许多医生也无法解决的疑难杂症，但这也推动了他对基础研究的兴趣，他想解决掉一些困扰病人的难题。博士期间，他的导师告诉他，从事这行将与全世界的人一起竞争，如果能够将发现发表在知名期刊上，那么就能赢得全球科学家的认可。这些话潜移默化地改变了山中伸弥。他开始关注当时世界上极其热门的转基因小鼠和基因打靶实验，并向全球的实验室投递博士后申请。
▲山中伸弥（图片来源：Public domain via wikipedia commons）
但现实很残酷，几乎所有的实验室都拒绝了他的申请，唯独美国格莱斯顿心血管疾病研究所的Thomas Innerarity决定接收山中伸弥。在那里，山中伸弥学习了如何用敲除小鼠基因，以研究基因功能，并在同事的帮助下学习了培养小鼠胚胎干细胞（ESC）的方法。这也是后来他延续干细胞研究的机缘。在后续的研究中，他发现某些基因的缺失能使胚胎干细胞增殖，但是不能正确分化。胚胎干细胞究竟如何在快速增殖的同时，还能保持分化能力？当山中伸弥回到日本后，他在奈良先端科学技术大学院大学拥有了自己的实验室，并开始探索这个问题的答案。
根据分子生物学家Harold Weintraub过往的研究，他已经知道调控单个基因可以将成纤维细胞转化为肌肉细胞。山中伸弥推测，完全分化的细胞核应该也能重新设置基因的表达。如果通过改变一个基因可以让某种细胞类型表现得和其他细胞一样，那么或许有一些因子可以让它们重新变为胚胎干细胞状态。而他过往在胚胎干细胞领域的经历成为了后续研究的关键支柱。他和自己的学生Yoshimi Tokuzawa列举了一个表，其中有24个基因被提示在维持小鼠胚胎干细胞干性中有重要作用。那么，反过来说，这些基因就有可能把分化细胞重新变回干细胞状态。他们挑选了成纤维细胞当作实验对象，并设置了一个条件，只有当成纤维细胞表现得像胚胎干细胞时才能存活。他随后通过逆转录病毒向成纤维细胞转入了24个活性基因，而其中有一些细胞开始在形态、增殖和基因表达方面与胚胎干细胞非常类似。当他将这种细胞移植到裸鼠体内时，它们形成了含有三个胚层的畸胎瘤，这足以证明这些细胞具有多能性。在24种因子的组合中，有4种因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc是必不可少的。只需4种因子的组合，就能使成体成纤维干细胞变回干细胞，他们也将其称作诱导性多能干细胞（iPSC）。
▲山中伸弥团队开创了iPSC技术（图片来源：2012 The Noble Committee for Physiology or medicine. Illustration: Mattias Karlen）
最初的一代iPSC被注射到裸鼠体内后，可以发育成神经组织、肌肉细胞和小肠细胞等各种类型细胞组织，但一些基因表观遗传仍然与胚胎干细胞有差异。在后续的研究中，他获取了表现得更像胚胎干细胞的二代iPSC。这些细胞注射到小鼠囊胚后，能成功发育成个体，并且一些器官中会含有iPSC的起源成分。之后，人类的iPSC也通过这4种因子制造了出来，并且同样可以在裸鼠体内分化成人类的不同细胞类型。iPSC可以分化成几乎所有类型的细胞，并且和胚胎干细胞具备一样的旺盛生长能力，这在医药和临床领域具有极重要的应用潜力。
▲iPSC有广阔的应用前景（图片来源：2012 The Noble Committee for Physiology or medicine. Illustration: Mattias Karlen）
大约在山中伸弥报道iPSC两个月后，京都大学就成立了iPSC细胞研究和应用中心。该中心一直在推动更安全、临床级的iPS细胞系。或许在未来，通过移植iPSC就能解决一些细胞受损，无法正常生长导致的疾病，例如肌萎缩侧索硬化。“我放弃了临床医生的职业生涯，但我找到了一个强大的工具，可以帮助开发治疗疾病的新方法。”山中伸弥在自传中写道。
▲John Gurdon和山中伸弥获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012. NobelPrize.org. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/summary/>)Gurdon和山中伸弥两人的接力，确定了“成熟细胞能重编程成多能性的状态”，他们也因此共享2012年的诺贝尔生理学或医学奖。他们的这一发现不但能促进生物医学的基础科研，还有望能生产特有的疾病细胞模型，让科学家们发现更多新药，具有重要的意义。本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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