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有些科学家会熬夜至凌晨开展实验，有的却会在清晨早早开始工作。那么同样的实验步骤，只有取样的时间不同，做出来的结果可能会不一样吗？苏黎世联邦理工学院（ETH）的一些研究者就遇到了这样的情况：在对肿瘤小鼠的血液样本进行检测时，早上和晚上取样的研究者总会有着不同的结果，尤其是血液中的循环癌细胞水平差距很大。这些循环癌细胞是从原位癌区域脱落下来的游离者，它们会在全身各处寻找合适的全新栖息场所。在最新发表在《自然》的研究中，研究团队在乳腺癌患者样本和小鼠模型中确定，癌细胞的转移意外地与作息、特定激素水平密切相关。
癌细胞转移往往会预示着事情变得更加棘手，也会让肿瘤治疗难度大幅提升。但如果我们想要阻止这一过程，就必须了解它是如何发生的。现在，ETH和瑞士巴塞尔大学合作终于确定了癌转移的一种狡猾方式：“当癌症患者睡着时，癌细胞就醒了。”研究团队共招募了30名患有乳腺癌的女性志愿者，她们都处于未接受治疗或暂时停止治疗的状态。随后，研究团队分别在上午10点（清醒）以及凌晨4点（熟睡）两个阶段收集了她们的血液样本。尽管这些患者有些是早期未转移阶段，有些是已经发生了转移，但她们展现了相同的现象：大部分循环癌细胞（CTC）、CTC群都来自于夜间获取的样本。
▲女性乳腺癌患者睡眠时的样本中，会出现更多的循环癌细胞（图片来源：参考资料[2]）
有了这一发现，研究者认为昼夜节律很可能影响了癌转移的过程。于是研究者设计了一批乳腺癌的肿瘤小鼠模型，开始进行更深层次的分析。直观来说，小鼠与人类相反，白天的样本会有着更多的CTC。但正是由于小鼠的习性是夜间活动，白天睡眠才会出现反差，本质仍然是睡觉时的CTC会更高。当然，小鼠实验有一个便利之处，研究者可以强行破坏他们的节律时钟，让它们休息与活动的时间变得混乱。一段时间后，他们重新分析了血液样本中的CTC水平。结果非常明显，与正常小鼠相比，节律混乱的小鼠，单个CTC的数量减少到了1/38~1/282，CTC群也减少到1/63~1/484。而神奇的是，这些小鼠间的原位瘤大小几乎没有差距，不同之处就在于游离的这些CTC数量。
▲即使扰乱小鼠的节律，它们仍然是休息时循环癌细胞上升，活动的时候下降（图片来源：参考资料[2]）
既然昼夜节律影响着肿瘤的迁徙，那和节律相关的激素是否也有关联呢？比如和睡眠相关的褪黑素是否也会起着作用？研究者尝试在小鼠中人为地提升了褪黑素水平，无论小鼠是正常还是混乱的节律，它们在休息前2小时都会获得大量褪黑素。大约3周后，研究者就可以明显观察到，褪黑素使得小鼠血液中单个CTC和CTC群的数量都明显上升。但如果加入褪黑素受体抑制剂，血液中的CTC则会反过来下降。但无论循环中的癌细胞如何变化，原位瘤的体积仍然不会变化。“可以确定，CTC从原位瘤脱离和逃逸的过程会受到褪黑素等激素的控制，而褪黑素恰好又影响了昼夜节律，”研究的主要作者Zoi Diamantopoulou博士表示。
图片来源：123RF
他和同事们也最终确定了这一惊人的结论：那些后来会形成癌转移的细胞，真的就是在睡眠时期出现、活跃的。
在研究者看来，这一发现表明未来有关肿瘤的研究很可能要记录活检样本的时间，这样才能保证数据具有可比性。他们未来想确定，除了乳腺癌之外，其他癌细胞类型是否也有同样的规律。而如何让这一发现帮助优化现有的癌症治疗，也是研究未来重点考虑的方向之一。参考资料：
[1] Breast cancer spreads at night. Retrieved June 22, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/956526?
[2] The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04875-y
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